阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清超敏C反應(yīng)蛋白水平影響的Meta分析

董曉光， 韓素霞

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心內(nèi)科， 烏魯木齊 830011)

不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)是急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndromes，ACS)的主要分型之一，其病理機(jī)制即冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂、血栓形成，并導(dǎo)致病變血管不同程度的阻塞，導(dǎo)致急性或亞急性心肌供氧減少[1]，誘發(fā)不良心血管事件，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，ACS發(fā)病率和病死率呈逐漸升高趨勢，預(yù)防ACS的發(fā)生發(fā)展越來越受到人們的重視。研究證實(shí)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平是一個(gè)獨(dú)立的重大心血管事件的預(yù)測因子，hs-CRP在ACS患者血清中的表達(dá)較穩(wěn)定型心絞痛患者和正常人明顯升高[2-4]。任曉華等[5]研究指出，有效地降低血清中hs-CRP的濃度，可減少ACS患者的發(fā)病。UA為ACS的重要分型，如何降低UA患者血清hs-CRP的水平越來越受到重視。本研究旨在分析阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs-CRP濃度的有效性。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)目前已發(fā)表的關(guān)于阿托伐他汀對(duì)UA患者血清hs-CRP影響的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)納入患者均符合國內(nèi)或國際ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)ACS治療指南給予調(diào)脂以外的常規(guī)治療；(3)樣本含量明確、有可用數(shù)據(jù)、隨訪時(shí)間長的研究；(4)文獻(xiàn)語種限中、英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)不全且無法獲得完整數(shù)據(jù)的研究；(2)重復(fù)發(fā)表的研究；(3)入院前有急性心肌梗死、陳舊心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重肝腎障礙、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病、感染灶、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等疾病病史的患者；(4)入院前服用非甾體抗炎藥、激素類藥物或他汀類藥物的患者。

1.1.3 分組 根據(jù)納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象分組的不同將納入文獻(xiàn)分為兩類：(1)試驗(yàn)組與對(duì)照組比較;(2)大劑量組與小劑量組比較。

1.2方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 分別在PUBMED、OVID、中國知網(wǎng)總庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)中以“阿托伐他汀”、“不穩(wěn)定型心絞痛”、“超敏C反應(yīng)蛋白” 為關(guān)鍵詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制定檢索式，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索,檢索時(shí)限均限定為從建庫時(shí)間至2013年7月。

1.2.2 資料提取 資料提取采用統(tǒng)一方案，提取內(nèi)容包括作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、各研究的方法學(xué)、樣本量、患者年齡、常規(guī)用藥、阿托伐他汀用量和使用方法、指標(biāo)的檢測方法和數(shù)據(jù)。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad等[6]的評(píng)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體評(píng)分：(1)文獻(xiàn)利用計(jì)算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表得出的隨機(jī)分組序列，記2分；只提及隨機(jī)分組但未給出隨機(jī)分組方法，記1分；非隨機(jī)分組，記0分。(2)文獻(xiàn)采用合理的具體的雙盲法，記2分；僅提及雙盲法，記1分；未提及，記0分。(3)文獻(xiàn)對(duì)退出或失訪對(duì)象進(jìn)行了描述，記1分；未提及退出或失訪，記0分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2.6統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。用森林圖檢測臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究間的異質(zhì)性。當(dāng)I2值>25%、50%、75%時(shí)，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)時(shí)，用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并效應(yīng)量。當(dāng)I2>50%時(shí)，一般認(rèn)為研究間存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，應(yīng)分析其異質(zhì)性的來源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索，初步檢索得到40篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要及全文，篩除27篇文獻(xiàn)，共納入13個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究[5,7-18]，其中9個(gè)研究屬對(duì)照組與試驗(yàn)組比較，2個(gè)研究屬小劑量組與大劑量組比較，2個(gè)研究既有對(duì)照組與試驗(yàn)組比較，又有小劑量組與大劑量組比較。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表1。

2.3統(tǒng)計(jì)結(jié)果納入研究的患者治療前血清hs-CRP差值無明顯異質(zhì)性(Q=1.92，P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計(jì)效應(yīng)量及范圍，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療前患者血清hs-CRP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=1.69，P=0.09)，見圖1。對(duì)納入研究的患者治療后血清hs-CRP差值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)示異質(zhì)性明顯(Q=160.76，P<0.01，I2=94%)。異質(zhì)性分析：各研究納入的患者的人種、性別、年齡存在一定的差異；各研究使用的常規(guī)用藥未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且阿托伐他汀的批號(hào)、劑量存在一定的差異；各研究的隨訪時(shí)間不一致；各研究的檢驗(yàn)指標(biāo)的測定方法及單位不一致；各研究的研究人員的研究水平不一，且未經(jīng)過統(tǒng)一的培訓(xùn)，其研究方法也存在一定的差異；各研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)效應(yīng)量及范圍，Meta分析示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.53，P<0.01)，見圖2。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析：對(duì)亞組1數(shù)值行異質(zhì)性檢驗(yàn)示無明顯異質(zhì)性(Q=0.57，P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計(jì)效應(yīng)量及范圍，Meta分析示試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=14.14，P<0.01)，見圖3；對(duì)亞組2數(shù)值行異質(zhì)性檢驗(yàn)示無明顯異質(zhì)性(Q=0.16，P=0.68，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計(jì)效應(yīng)量及范圍，Meta分析示試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.45，P<0.01)，見圖4；亞組1、2的Meta分析結(jié)果的趨勢與總體相同。試驗(yàn)組與對(duì)照組比較時(shí)，納入研究較多，進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，如圖5;絕大多數(shù)研究位于漏斗圖的頂端，且向中間集中，提示發(fā)表性偏倚程度較低，Meta分析結(jié)果較可靠。對(duì)納入研究的不同劑量組治療后血清hs-CRP差值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)示無明顯異質(zhì)性(Q=0.37，P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計(jì)效應(yīng)量及范圍，Meta分析示大劑量組與小劑量組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.61，P<0.01)，見圖6。

表1 納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分

注：文獻(xiàn)(任曉華2008，王選琦2012)取大劑量組作為試驗(yàn)組

圖2 治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組患者血清hs-CRP水平

圖3 亞組1，治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組患者血清hs-CRP水平

圖4 亞組2，治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組患者血清hs-CRP水平

MD: 平均差； SE(MD): 均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤

3 討論

hs-CRP屬于γ蛋白，是一種應(yīng)激時(shí)主要由肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，當(dāng)動(dòng)脈管壁發(fā)生損傷、炎性反應(yīng)時(shí)，其血清濃度會(huì)增加，并激活多種炎癥因子，進(jìn)一步加重動(dòng)脈管壁炎性反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，加重病情，嚴(yán)重者可發(fā)生急性冠脈事件。積極監(jiān)測其血清hs-CRP濃度，識(shí)別不穩(wěn)定型心絞痛高?；颊?，對(duì)預(yù)防急性心肌梗死、猝死的發(fā)生和改善預(yù)后有重要臨床價(jià)值[19]。目前有研究表明，與正常人相比，hs-CRP升高提示冠脈微血管功能障礙及冠脈血流儲(chǔ)備下降，其水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[20-21]。

圖6 治療后小劑量組與大劑量組患者血清hs-CRP水平

本研究顯示,治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組患者血清hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組患者血清hs-CRP水平均下降，但試驗(yàn)組患者血清hs-CRP水平下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，治療后大劑量組與小劑量組相比，患者血清hs-CRP水平下降更明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示阿托伐他汀在降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清hs-CRP水平中扮演著重要角色，且大劑量阿托伐他汀能收到更好的效果。因此阿托伐他汀不但具有穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊、防止斑塊破裂的作用[7]，對(duì)降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的不良心血管事件的發(fā)生率也有著重要影響。

本研究僅對(duì)阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛(ACS的主要分型之一)患者血清hs-CRP水平的有效性進(jìn)行了分析，且存在納入的樣本量偏少、納入研究采用的方法及方案不統(tǒng)一、納入研究的質(zhì)量參差不齊、研究人員的研究水平不一等多個(gè)偏移因素，對(duì)結(jié)果有一定的影響。尚需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，深入了解hs-CRP與ACS的相關(guān)性以及在預(yù)測、預(yù)防ACS患者發(fā)生不良心血管事件中的價(jià)值。

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