HE4 對卵巢早期惡性腫瘤診斷中的價值

梁濟(jì)慈 景軍寧 馮暄 張慶華 郝勝菊

【摘要】卵巢癌在女性婦科腫瘤中致死率占首位，但其發(fā)病隱匿導(dǎo)致早期診斷困難。 隨著國內(nèi)外研究的不斷深入，人附睪分泌蛋白 4（human epididymis secretory protein 4，HE4）在診斷早期卵巢癌方面的價值也越來越受到普遍關(guān)注。研究表明HE4是一個潛在的有效的卵巢腫瘤標(biāo)記物HE4可能比CA125更具有高效性，檢測HE4可能對卵巢惡性腫瘤的診斷、病情和療效的監(jiān)測有一定價值。

【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤；HE4；腫瘤標(biāo)志物；早期診斷

【中圖分類號】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1671-8801（2014）12-0012-02

卵巢癌在婦科腫瘤中發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌居第三位，而其致死率卻占據(jù)首位。這主要是因為卵巢深藏于腹腔之內(nèi)，早期癥狀不明顯，只有 19%的卵巢癌患者在癌組織突破卵巢之前能夠被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時已處于晚期，并且容易腹腔轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。卵巢癌早期治療，其 5 年生存率可達(dá)92%，然而晚期的卵巢癌 5 年生存率不足 50%[1]。因此卵巢癌的早期診斷與早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。HE4聯(lián)合CA125等血清標(biāo)記物檢測既可用于卵巢惡性腫瘤的診斷又可監(jiān)測病情的復(fù)發(fā)。

1 HE4的發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)及主要生物學(xué)功能

HE4又名核心表位蛋白2（WFDC2）其基因的cDNA最早是從附睪的上皮遠(yuǎn)端分離出來的，Kirchoff 等[2]于 1991 年在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) HE4 基因，并認(rèn)為 HE4 是一種酸性小分子分泌蛋白，富含半胱氨酸，是乳清酸蛋白（whey acidic protein，WAP）結(jié)構(gòu)域家族蛋白中的一員。其編碼的蛋白質(zhì)主要由乳清酸性蛋白（WAP）類型的4個二硫鍵核心（即WGDC）組成，與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性[3]與其同源的轉(zhuǎn)錄介質(zhì)WFDC的蛋白質(zhì)家族是白細(xì)胞中的蛋白酶抑制劑，HE4在自然免疫中也可能有作用。研究顯示HE4主要在附睪和女性的生殖道包括輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸中呈高度表達(dá)，在近端的氣管上皮中也有較高表達(dá)，但是在胃腸道、胰臟、肝臟、脾臟、肌肉組織、淋巴結(jié)、心臟、骨骼肌、乳房、腦組織中則不表達(dá)[4]。 目前對HE4的功能尚不明了， 其可能主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)生殖細(xì)胞成熟的作用。

2 HE4 在早期卵巢癌診斷中的價值

目前臨床上尚缺乏診斷早期卵巢癌敏感性和特異性較理想的方法。自1991 由 Kirchoff 等發(fā)現(xiàn) HE4以來，國內(nèi)外學(xué)者對其進(jìn)行了眾多的研究，驗證了它作為診斷卵巢癌標(biāo)志物的價值。

2.1 HE4在卵巢惡性腫瘤發(fā)病中可能的作用及分子機(jī)制

一些研究表明， 在卵巢惡性腫瘤早期和晚期中均有HE4過度表達(dá)，但HE4在卵巢惡性腫瘤中過度表達(dá)的機(jī)制尚不明確。Zou等[5]為了解HE4在卵巢癌進(jìn)展中的作用，篩選了9株有HE4表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞株，通過RNA干擾，在卵巢癌的CaoV3和SKOV3.ip1細(xì)胞系中使HE4基因不表達(dá)，通過熒光定量法檢測HE4基因不表達(dá)后對細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡及遷移和入侵的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HE4基因不表達(dá)后，可阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程，阻止細(xì)胞從G0/G1期發(fā)展為S期，并抑制細(xì)胞的增殖、遷移和入侵。故HE4可能參與了細(xì)胞周期的調(diào)控，促進(jìn)卵巢癌遷移和入侵。Gao 等[6]通過研究發(fā)現(xiàn) HE4 基因過表達(dá)后，卵巢癌細(xì)胞增殖減弱，凋亡增強(qiáng)，侵襲減弱，腫瘤增長變慢，得出結(jié)論 HE4 能抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，是抗腫瘤基因。

2.2 HE4 在卵巢癌患者中的表達(dá)

Galgano 通過基因芯片和組織芯片發(fā)現(xiàn) HE4 所有的漿液性乳頭狀卵巢癌和低分化卵巢癌中均表達(dá)，80%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢胃腸道轉(zhuǎn)移癌有表達(dá)，在卵巢黏液性癌、卵巢性索間質(zhì)腫瘤和卵巢生殖細(xì)胞腫瘤中不表達(dá)[7]。有研究分析HE4 在 100%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、93%的卵巢漿液性癌和 50%的卵巢透明細(xì)胞癌中表達(dá)，但在卵巢粘液性癌及正常卵巢組織中不表達(dá)。所以，HE4 是一種由漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌過表達(dá)的糖蛋白。HE4 如此高的表達(dá)特異性，使之在區(qū)分卵巢腫塊的良、惡性及腫瘤的類型方面的優(yōu)勢尤為突出，進(jìn)一步研究表明，HE4能在早期發(fā)現(xiàn)患卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的高風(fēng)險患者。

2.3 作為卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，HE4 比 CA125 更具優(yōu)勢

目前，糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）被廣泛地應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷，它的升高在Ⅰ期卵巢癌患者的檢出率僅為 50%，而在Ⅱ ～ Ⅳ期的檢出率可高達(dá) 90% ～94%。但是 CA125 在某些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥，盆腔炎等也出現(xiàn)升高，且這種假陽性通過影像學(xué)不容易排除。所以，作為診斷早期卵巢癌的標(biāo)志物，CA125 的特異性還是不足的，迫切需要一種敏感性和特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物來輔助 CA125 或替代其來提高卵巢癌的診斷水平。蘇彤等[8]分別用 ELISA和電化學(xué)發(fā)光免疫分析（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）檢測 121 例婦女（43 例健康，51 例卵巢良性病變，27 例卵巢癌）血清 CA125 和HE4 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn) HE4 診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為 66.7% 和 98.0%；CA125 診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為 88.9% 和 78.4%。得出結(jié)論HE4 單項檢測的特異度優(yōu)于 CA125 的單項檢測。

2.4 HE4 聯(lián)合其他途徑提高診斷卵巢癌的敏感性

臨床上用單一腫瘤標(biāo)志物診斷某種腫瘤的方法并不能達(dá)到理想的效果，所以聯(lián)合檢測是目前較為理想的方法。Moore等[9]比較了HE4、CA125、CA72-4、活化素A、抑制素、可溶性間皮瘤相關(guān)肽、骨橋蛋白、人類表皮生長因子受體2（HER2）和表皮生長因子受體（EGFR）9種腫瘤標(biāo)記物，結(jié)果顯示：就單一卵巢腫瘤標(biāo)記物而言，HE4診斷卵巢惡性腫瘤的敏感度最高（72.9%），特異度為95%，對于不同標(biāo)記物的組合，CA125和HE4聯(lián)合檢測的敏感度最高（76.4%），特異度為95%，如再聯(lián)合其他的標(biāo)記物，其敏感度幾乎不變，而且血清HE4的升高早于CA125的變化，早期卵巢癌中，HE4已有明顯升高，其敏感度與CA125的敏感度分別為82.7%及45.9%。

2.5 HE4對卵巢惡性腫瘤治療效果的監(jiān)測價值

HE4可以作為臨床上監(jiān)測卵巢惡性腫瘤患者的病情轉(zhuǎn)歸的手段之一。Allard等[10]報道的 HE4臨床動態(tài)研究，按血清CA125的水平以及盆腔CT的結(jié)果將80例卵巢上皮性癌患者的臨床狀態(tài)劃分為好轉(zhuǎn)、惡化及長期帶瘤生存3類，共434份樣本，來自正在接受治療或者監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)的患者?？v向比較分析顯示，78.8%的患者血清擦25的水平與其臨床的狀態(tài)相關(guān)，76.2%的患者血清HE4的水平與其臨床的狀態(tài)相關(guān)，提示在臨床預(yù)測方面，血清HE4水平的意義不比血清CA125差（P=0.039）。在血清CA125水平與其臨床的狀態(tài)不相符合的患者中，有23.5%，患者與血清HE4相符合，而在血清HE4水平與其臨床狀態(tài)不相符合的患者中，31.6%的患者與血清CA125相符合，其中83.8%的患者血清CA125或HE4水平與其臨床狀態(tài)相符。故血清HE4可以作為臨床上監(jiān)測卵巢惡性腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)記物，而且與CA125具有一致性。

2.6 HE4的檢測方法

隨著 HE4 研究成果的不斷出現(xiàn)，檢測 HE4 的方法也在不斷改進(jìn)。HE4 檢測產(chǎn)品的不斷升級，為其從實驗室走向臨床奠定了堅實的基礎(chǔ)，有多種檢測 HE4 的方法及產(chǎn)品的出現(xiàn)。無論哪種檢測方法，其目的都是使 HE4 更方便有效的應(yīng)用于臨床，給盆腔腫瘤患者帶來福音。

綜上所述，HE4 是一種適宜的卵巢癌標(biāo)志物，HE4在卵巢惡性腫瘤的診斷中，特別是早期診斷中優(yōu)于CA125，其與CA125聯(lián)合檢測在卵巢惡性腫瘤的診斷及病情監(jiān)測中均有重要意義。因為 HE4 分子量小，早期可分泌入血；在正常卵巢組織不表達(dá)，而在卵巢癌高表達(dá)；HE4 的表達(dá)獨立于 CA125 的表達(dá)，單獨檢測優(yōu)于 CA125 且聯(lián)合檢測可提高診斷能力；HE4 水平在卵巢癌術(shù)后明顯降低，可作為卵巢癌病情監(jiān)測和療效觀察的指標(biāo)?？傊?，HE4 做為一個新的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，隨著對它研究的深入與廣泛應(yīng)用，必將提高卵巢癌的診治率。

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△通訊作者：郝勝菊