對癌癥的新認(rèn)識

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最近，科研人員和臨床醫(yī)生對癌癥的分布、癌癥圖譜、癌癥發(fā)病機理、癌癥特點以及癌癥治療等等，進(jìn)行了深入研究，有一些新的獨特的發(fā)現(xiàn)，為癌癥的防治提供了更多的思路和線索。

癌細(xì)胞喜冷怕熱

美國羅茲韋爾帕克癌癥研究中心的伊麗莎白·雷帕斯基研究小組發(fā)現(xiàn)，低溫能夠改變癌細(xì)胞的生長和擴散的方式。

雷帕斯基等人比較了生活在22℃～23℃和30℃～31℃的幾個常見癌癥小鼠模型的腫瘤形成、生長率和轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生活在30℃的小鼠的4種不同類型的移植腫瘤比生活在22℃的小鼠的腫瘤生長更緩慢，即便這兩組小鼠都維持了正常體溫。相似地，在更高溫度中生活的小鼠身上致癌物引發(fā)的腫瘤和一個移植的乳腺腫瘤向肺轉(zhuǎn)移都得到了更好的控制。

這意味著，在22℃的相對低溫下生活的小鼠比生活在30℃溫度下的小鼠癌細(xì)胞生長會更快，更有侵略性。而且，寒冷環(huán)境會增加多種類型腫瘤的生長速度，如乳腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等。

相對寒冷環(huán)境有利于腫瘤生長的原因在于，機體主要通過T細(xì)胞來識別并摧毀癌細(xì)胞。但癌細(xì)胞會通過產(chǎn)生抑制T細(xì)胞的信號來對抗T細(xì)胞的攻擊。這種阻擊與反阻擊的過程會一直持續(xù)下去，直到一方勝利。寒冷和溫度舒適的小鼠有相同數(shù)量的攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞，但是，在寒冷環(huán)境中癌細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的殺傷力，讓癌癥能生長和擴大。相反，在溫度舒適環(huán)境下，小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞尋找癌細(xì)胞能力更強，攻擊性也更好，T細(xì)胞分泌抗癌物質(zhì)也更多，所以能較好地控制癌細(xì)胞的生長和發(fā)展。

不過，小鼠在患癌癥之前的環(huán)境對癌癥發(fā)展進(jìn)程沒有影響。在癌癥形成后，寒冷才會讓癌細(xì)胞生長更快。這個發(fā)現(xiàn)對未來癌癥的治療有一些啟示，如果提高癌癥周圍的溫度，可能有利于T細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞。臨床上很多抗癌方式也是依靠提高免疫系統(tǒng)殺傷力而實現(xiàn)的。

癌癥發(fā)病機理

癌癥發(fā)生的原因一直是各國研究人員致力研究的重大課題。過去，研究人員發(fā)現(xiàn)，LIN28蛋白在生殖細(xì)胞癌癥，如睪丸癌、卵巢癌等的發(fā)病中起了很大作用。2013年英國劍橋大學(xué)的穆雷等人進(jìn)一步證實，LIN28蛋白是促發(fā)生殖細(xì)胞癌的關(guān)鍵開關(guān)。所有的生殖細(xì)胞癌中都含有大量的LIN28蛋白，該種蛋白增多會降低let-7調(diào)節(jié)分子的水平；反過來，let-7調(diào)節(jié)分子水平降低，也會增加細(xì)胞中多種促癌蛋白的含量，其中也包括LIN28蛋白。

這形成了一個惡性循環(huán)，在這個循環(huán)中，LIN28蛋白起著關(guān)鍵作用，是這個循環(huán)的開關(guān)，它影響著癌細(xì)胞的多種屬性。不過，通過降低細(xì)胞內(nèi)LIN28蛋白含量，或者直接增加let-7調(diào)節(jié)分子水平，是可以逆轉(zhuǎn)這種惡性循環(huán)的。這兩種方法都可以降低促癌蛋白的水平，抑制癌細(xì)胞生長。

生殖細(xì)胞癌可以發(fā)生在各個年齡段的人身上，化療可以在一定程度上治療該類癌癥，但化療產(chǎn)生的副作用也很嚴(yán)重，會損害患者的聽力，造成腎臟、肺葉以及骨髓損傷?，F(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)了生殖細(xì)胞癌發(fā)生的原因?qū)Ψ乐芜@類癌癥提供了方向。因為，LIN28蛋白可以是一個重要的治療標(biāo)靶，由此可以研發(fā)靶向治療的新藥物，從而減少化療毒性，提高患者的生存率。

中國科技大學(xué)和美國賓夕法尼亞大學(xué)研究人員合作，弄清了以前人們對P73蛋白的困惑。他們的研究證明，P73蛋白可激活癌細(xì)胞中的磷酸戊糖途徑，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。P73是P53家族蛋白成員之一，通常被視為一種潛在的腫瘤抑制因子。然而P73在人類癌細(xì)胞中很少發(fā)生缺失或突變，反而呈現(xiàn)出高水平的表達(dá)。P73在癌細(xì)胞中高水平的表達(dá)是否有利于腫瘤細(xì)胞生長一直困擾科學(xué)界。

中美研究人員發(fā)現(xiàn)，P73蛋白通過葡萄糖代謝旁路（磷酸戊糖途徑），在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。高水平表達(dá)的P73使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性大大增強，激活了在正常細(xì)胞中較少被使用的代謝旁路——磷酸戊糖途徑，細(xì)胞中大量的葡萄糖通過這一旁路被消耗。這一代謝途徑無法產(chǎn)生細(xì)胞生長必需的能量，而是產(chǎn)生大量戊糖與強還原劑還原型輔酶Ⅱ（NAPDH）。戊糖用于合成核苷酸，NAPDH則參與脂肪酸合成和清除一種對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的氧化物，由此讓腫瘤細(xì)胞無限制地生長。

在正常的有氧、無氧情況下，細(xì)胞分別進(jìn)行有氧代謝和糖酵解，但腫瘤細(xì)胞無論在有氧或無氧情況下都通過糖酵解進(jìn)行代謝，大量消耗葡萄糖，從而讓癌細(xì)胞生長。因此，干預(yù)磷酸戊糖途徑或許是治療腫瘤的有效途徑。

癌癥治療新認(rèn)識

癌癥治療在2013年有一個重要的成果，即根據(jù)癌癥的不同基因特點來對癥治療。

2013年7月14日，美國國家癌癥研究所發(fā)布了有史以來規(guī)模最大的癌癥相關(guān)基因變異數(shù)據(jù)庫。研究團(tuán)隊對60株人類癌細(xì)胞系進(jìn)行測序后，得到了一張針對身體不同部位癌癥特異性基因突變的詳盡列表。從這個數(shù)據(jù)庫可以得知人們所患癌癥的基因型或基因表型，從而有針對性地用藥。

例如，目前僅有一半的女性卵巢癌對順鉑有反應(yīng)，而順鉑治療對另一半女性卵巢癌不管用；因為，由于基因變異、基因型或基因表型不同，同一種藥物不會對所有卵巢癌患者管用。現(xiàn)在治療黑色素瘤的藥物已經(jīng)在針對專門的群體。例如，羅氏生產(chǎn)銷售的一種治療黑色素瘤的藥物只是靶向一種特定的基因突變，該突變存在于大約一半的黑色素瘤中，也即這種藥只對一半的黑素瘤患者有效。

2013年7月初，美國科學(xué)院院士、人類致癌基因和第一個抑癌基因的發(fā)現(xiàn)者羅伯特·A·溫伯格等人發(fā)現(xiàn)，乳腺癌可分為至少5種不同的亞型。這些亞型又可以再細(xì)分為侵略性較小的“管腔”亞型及侵略性較強的“基底”亞型。侵略性較強的基底型乳腺癌經(jīng)常遷移，在身體的其他遠(yuǎn)端部位播種新的腫瘤。侵略性較小的管腔型乳腺癌的患者預(yù)后較好，而基底型乳腺癌患者預(yù)后較差。2011年的一項流行病學(xué)研究，基底型乳腺癌患者的5年生存率為76%，但其他乳腺癌患者的5年生存率大約是90%。

英國劍橋大學(xué)癌癥研究中心的路易斯·費穆倫等人在2013年7月14日的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇關(guān)于腸癌的文章，同樣指出了由于基因不同或變異，腸癌有不同亞型，因此需要用不同的藥物治療。研究人員對90名二期腸癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)可以分為三類。此后他們又對1100例腸癌患者的腫瘤樣本的基因進(jìn)行分析，同樣發(fā)現(xiàn)能劃為三種不同的腸癌亞型。

其中有兩個亞型是已知的，但超過1/4的患者盡管也患類似的腸癌，卻是一種未知的腸癌亞型，此前這種新亞型的腸癌從未被單獨劃分出來過。而且，患上這種新亞型腸癌患者的病情會比其他兩種更為嚴(yán)重，因為這種新亞型的腸癌不僅更具侵略性，并且對腸癌有較強治療效果的藥物西妥昔單抗具有更強的耐受性。此外，這種新亞型腸癌還以不同于其他兩種腸癌亞型的方式進(jìn)行擴散。這不僅對臨床醫(yī)生提出了不同的用藥要求，也向制藥公司提出了要求，要研發(fā)和生產(chǎn)針對不同亞型腸癌（其他癌癥也一樣）的靶向治療藥物。

干細(xì)胞與癌癥治療

在癌癥治療上，干細(xì)胞的作用也得到體現(xiàn)。一種是針對癌癥干細(xì)胞來治療癌癥，一種是利用干細(xì)胞來裝載藥物以治療癌癥。

加拿大多倫多瑪嘉烈醫(yī)院癌癥中心的約翰·迪克等人發(fā)現(xiàn)BMI-1基因是結(jié)腸癌干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器及自我更新、增殖和細(xì)胞存活周期的驅(qū)動器。然后，他們利用現(xiàn)有的小分子抑制劑成功阻斷了BMI-1，證明這種方法可以有效治療結(jié)腸癌。結(jié)腸癌是西方國家中第三大與癌癥相關(guān)的致死疾病，約65%的結(jié)腸癌患者都有BMI-1生物標(biāo)志。這也意味著，阻斷BMI-1的藥物和療法可以讓大部分結(jié)腸癌患者獲得較好的療效。

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所的時玉舫研究小組發(fā)現(xiàn)，一型干擾素是在臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，但其半衰期較短，在治療腫瘤時的應(yīng)用劑量較高，給病人帶來了嚴(yán)重副作用。

該研究小組利用間充質(zhì)干細(xì)胞作為載體來運載IFNa，構(gòu)建了能高效、持續(xù)分泌功能性IFNa的MSC復(fù)合體。利用這種復(fù)合體對黑色素瘤進(jìn)行治療。結(jié)果表明，MSC-IFNa可以在體內(nèi)腫瘤部位存活超過兩周，并且MSC-IFNa可以有效地抑制B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞凋亡，其抗腫瘤機制與NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞相關(guān)。

而且，MSC-IFNa產(chǎn)生的IFNa劑量盡管遠(yuǎn)低于臨床應(yīng)用劑量，但治療效果卻明顯優(yōu)于高劑量IFNa的治療效果。是一種理想的腫瘤靶向治療及藥物緩釋載體。編輯/譚明endprint