妊娠期糖尿病致病因素的研究進展

荀生麗孔祥

妊娠期糖尿病致病因素的研究進展

荀生麗①孔祥②

妊娠期糖尿病是妊娠期的一種常見病，可以引發(fā)多種并發(fā)癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)其主要致病因子為抗胰島素樣物質(zhì)增加和β細(xì)胞分泌降低。對妊娠期糖尿病深入研究，有利于更深層次的了解該疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從而有利于更好地預(yù)防控制妊娠期糖尿病，將其對母嬰危害降到最低。目前研究表明多種因素可能與妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系?，F(xiàn)綜述近年來妊娠期糖尿病致病因素的研究進展。

妊娠期糖尿?。?致病因素； 診斷

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）是指妊娠期發(fā)生的或者妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常，包括了妊娠前已存在但被漏診的孕前糖尿病患者[1]。全球GDM發(fā)生率明顯增加，世界各國報道發(fā)生率1%～14%[2]，我國GDM發(fā)生率1%～5%。GDM的發(fā)生病因復(fù)雜，對母兒危害較多，最常見的并發(fā)癥是巨大兒，其他如流產(chǎn)﹑肩難產(chǎn)﹑產(chǎn)道裂傷﹑產(chǎn)后出血﹑剖宮產(chǎn)率增加﹑妊娠期高血壓﹑羊水過多﹑產(chǎn)婦酮癥酸中毒﹑感染等，且患者遠(yuǎn)期糖尿病﹑子代遠(yuǎn)期肥胖及糖尿病發(fā)生率高。因此對妊娠期糖尿病的致病因素的研究極為重要，本文就此進行綜述。

1 妊娠期糖尿病的高危因素

1.1 孕婦肥胖 國內(nèi)外多機構(gòu)研究均發(fā)現(xiàn)肥胖是糖尿病患者的高危因素，大約一半的患者體重超標(biāo)[3]，初次產(chǎn)檢體重指數(shù)（BMI）超過35尤其為高危因素。高體重指數(shù)與促炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，認(rèn)為肥胖是一種低度慢性系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)。脂肪組織作為炎性細(xì)胞因子可能的來源，決定了肥胖﹑低度炎癥狀態(tài)﹑胰島素抵抗之間存在聯(lián)系，肥胖及低度炎癥狀態(tài)與2型糖尿病之間存在聯(lián)系，肥胖與妊娠期糖尿病同樣也存在聯(lián)系。如能通過節(jié)食﹑適量運動控制體重，部分糖尿病患者血糖可以恢復(fù)至正常范圍。但是妊娠期糖尿病孕婦，節(jié)食的前提，需要注意尿酮體指標(biāo)，過分饑餓則不能夠為胎兒提供足量營養(yǎng)，導(dǎo)致胎兒生長受限，甚至發(fā)生畸形；需在營養(yǎng)科醫(yī)師指導(dǎo)下進行飲食控制。

1.2 黑棘皮征﹑多囊卵巢綜合征 黑棘皮征患者往往同時存在多個患糖尿病的高危因素，并且容易患糖尿病[4]。在具備患有糖尿病諸多危險因素以及已診斷為糖尿病的患者中，黑棘皮征發(fā)生率極高。在生物物理學(xué)參數(shù)中，黑棘皮征與空腹胰島素高水平和胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，甚至認(rèn)為，黑棘皮征與高胰島素血征和胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)，是證據(jù)確鑿的[5]。黑棘皮征與多囊卵巢綜合征常同時出現(xiàn)，前者可以是后者的臨床表現(xiàn)之一，多囊卵巢綜合征常伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥，與妊娠期糖尿病的主要發(fā)病機理相交叉。

1.3 高血壓和代謝綜合征 妊娠期高血壓病的可能病因包括子宮螺旋小動脈重鑄不足﹑炎癥免疫過度激活﹑血管內(nèi)皮細(xì)胞受損﹑遺傳易感﹑營養(yǎng)缺乏﹑胰島素抵抗等。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病更常見于妊娠期高血壓疾病中，妊娠期糖尿病在妊高征的各種病例中均比較常見，有研究者統(tǒng)計其發(fā)生率：子癇中3.9%，重度子癇前期中4.5%，輕度子癇前期中4.4%，妊娠期高血壓中血壓良好控制者2.7%。

1.4 遺傳易感 下述情況易患妊娠期糖尿病發(fā)生率明顯增加，考慮與遺傳易感有關(guān)：一級親屬患2型糖尿病；孕婦高齡；前次妊娠系糖尿病或分娩過巨大兒（≥4000 g）；孕婦自己系巨大兒；多產(chǎn)次，孕婦身材矮小等。

2 糖尿病的致病因子檢測

目前考慮可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病主要致病因子為抗胰島素樣物質(zhì)增加和β細(xì)胞分泌降低。妊娠期糖尿病孕婦存在慢性β細(xì)胞缺陷，該缺陷也可能發(fā)生于妊娠期前。因胰島素抵抗[6]，胰島β細(xì)胞代償不足，致孕期首次在臨床上檢測出血糖偏高，并診斷為妊娠期糖尿病。胰島素抵抗與慢性亞臨床系統(tǒng)性炎癥密切相關(guān)，脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子α，白介素-6，單核細(xì)胞趨化蛋白1等可影響機體的能量攝入﹑存儲﹑代謝，干擾胰島素的生理作用，與胰島素抵抗的發(fā)生有密切聯(lián)系，通過多種途徑影響胰島素的作用，參與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，從而對妊娠期糖尿病產(chǎn)生影響。

2.1 YKL-40 YKL-40又名人類軟骨糖蛋白-39 （HCgp-39），是哺乳動物18糖基水解酶家族成員，在軟骨細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞（MG-63）中大量分泌，其一條肽鏈氨基端的起始3個氨基酸——酪氨酸﹑賴氨酸和亮氨酸的符號分別為Y﹑K和L，相對分子質(zhì)量約為40 000而被稱為YKL-40。YKL-40含383個氨基酸[7]，編碼的蛋白序列與糖基水解酶相似，基于其氨基酸序列。YKL-40分布在人體正常組織，其表達的高低與細(xì)胞活性呈正相關(guān)，當(dāng)組織快速增殖﹑顯著分化﹑和形態(tài)學(xué)發(fā)生變化時，YKL-40有高表達。YKL-40是一種自身控制分泌的蛋白，隨年齡增長分泌增多，研究表明年齡是影響血漿中YKL-40濃度的重要因素[8]。YKL-40在人體組織中廣泛參與細(xì)胞的增殖﹑分化﹑生長﹑抗凋亡﹑侵襲和轉(zhuǎn)移﹑血管發(fā)生﹑炎性反應(yīng)以及腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的組織重新構(gòu)塑等多種生命細(xì)胞活動。已經(jīng)評估出YKL-40在多種疾病的血清中均有表達，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎﹑骨關(guān)節(jié)炎﹑肝纖維化﹑惡性膠質(zhì)瘤﹑哮喘﹑慢性阻塞性肺疾病[9]﹑2型糖尿病[10]﹑1型糖尿病[11]﹑炎癥性腸病﹑心血管疾病[12]﹑復(fù)發(fā)性卵巢癌﹑妊娠期糖尿病。白細(xì)胞介素-6對調(diào)控血漿中YKL-40濃度起重要作用，腫瘤壞死因子α無調(diào)控作用[13]。YKL-40血漿等離子體濃度是作為炎癥因子的一個新的生物標(biāo)志物，主要由炎癥組織中的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，不同于由肝細(xì)胞產(chǎn)生的CRP主要對高白介素-6產(chǎn)生應(yīng)答，YKL-40是獨立存在的?？崭寡签p空腹胰島素水平，白介素-6﹑腫瘤壞死因子α和血清YKL-40水平存在明確的關(guān)系。可以證明，與正常對照相比，2型糖尿病患者血漿YKL-40上升。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α以及快速血糖都與YKL-40有明顯關(guān)系，但YKL-40與肥胖參數(shù)沒有明確關(guān)系，并且不會隨血糖﹑血胰島素的急劇變化而變化，但是認(rèn)為YKL-40是獨立于肥胖的與空腹血糖及白介素-6水平有固定關(guān)系的一種炎癥因子。

2.2 TNF-α及OPG 妊娠期TNF-α主要由胎盤和脂肪組織合成和分泌。細(xì)胞受到TNF-α刺激時能誘導(dǎo)胰島素受體底物IRS-1絲氨酸磷酸化，阻礙IRS-1絡(luò)氨酸磷酸化，降低IRS-1與胰島素結(jié)合的能力，從而抑制胰島素下游信號通路和胰島素的作用。肥胖患者TNF-α明顯增加，TNF-α誘發(fā)胰島素抵抗[14]：（1）刺激升血糖激素，如胰島高血糖素﹑腎上腺素的分泌，產(chǎn)生胰島素抵抗的效應(yīng)；（2）調(diào)控脂肪細(xì)胞因子表達，促進脂解作用，使血漿游離脂肪酸水平上升，甘油三酯和極低密度脂蛋白增加，間接引起胰島素抵抗；（3）抑制肝細(xì)胞和胰島素結(jié)合與廓清，并通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體的合成及胰島素底物分子中絡(luò)氨酸磷酸化，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低胰島素敏感性而誘發(fā)胰島素抵抗。

OPG骨原殼蛋白又有翻譯為護骨素﹑破骨細(xì)胞形成抑制因子，屬于TNF受體家族成員。多個不同的組織可產(chǎn)生OPG，包括骨骼﹑心臟﹑血管（內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞）。OPG除存在于結(jié)締組織中，也低濃度地存在于血液循環(huán)中，體外研究的數(shù)據(jù)表明，胰島素可下調(diào)OPG在血管平滑肌中的表達，并觀察到OPG增長，可能是糖尿病胰島素抵抗的結(jié)果。在內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞中，炎性細(xì)胞因子如白介素-1可以使OPG高表達[15]，發(fā)現(xiàn)瘦素和IL-6以及OPG是糖尿病患者強大的預(yù)測因子，如果治療策略旨在降低血清OPG﹑IL-6﹑瘦素水平的功能，那么對于改善糖尿病的血管功能，以及其他慢性炎癥狀態(tài)的血管疾病就是有效的[16]。

2.3 白介素-6 白介素-6與肥胖﹑體重指數(shù)存在聯(lián)系，白介素-6與YKL-40也有關(guān)系，但是YKL-40不是肥胖的血清標(biāo)志物，白介素-6是主要的前炎性反應(yīng)因子，其與胰島素抵抗及2型糖尿病關(guān)系密切，白介素-6誘導(dǎo)胰島素抵抗，抑制胰島素依賴的胰島素受體絡(luò)氨酸磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號抑制物SOCS3的表達上調(diào)，從而影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。抑制胰島素誘導(dǎo)的脂肪﹑蛋白質(zhì)合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運。與2型糖尿病﹑妊娠期糖尿病存在密切關(guān)系。

2.4 MCP-1 MCP-1屬于趨化因子家族，趨化因子是對白細(xì)胞具有趨化作用的一類小分子蛋白或多肽。肥胖者血清MCP-1與TNF-α明顯高于正常體重者[17]，脂肪細(xì)胞分泌MCP-1吸引巨噬細(xì)胞到脂肪組織并促進IL-1和TNF-α的釋放。而TNF-α刺激MCP-1從脂肪組織中釋放[18]。MCP-1趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，至發(fā)炎的脂肪和血管組織中，誘導(dǎo)單核細(xì)胞﹑內(nèi)皮細(xì)胞表達黏附分子，使各種炎性細(xì)胞向病變部位聚集，對炎癥因子IL-1﹑IL-4﹑TNF-α等的刺激作出應(yīng)答，并維持炎癥周期。除外各自獨立的影響，TNF-α和MCP-1也直接影響血液單核細(xì)胞，表現(xiàn)為2型糖尿病和腦血管疾病風(fēng)險增加。能抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取和胰島素受體絡(luò)氨酸磷酸化，MCP-1直接參與胰島素抵抗，對血糖產(chǎn)生影響。

2.5 瘦素與脂聯(lián)素 瘦素是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的激素，進入血液循環(huán)后參與糖﹑脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進而使體重減輕。之前一直有研究認(rèn)為瘦素水平的低下直接引起了胰島素敏感性的下降。瘦素的缺乏在糖尿病胰島素抵抗及相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂的病理中起著重要的作用?？刂剖菟厝毕萃委熞葝u素抵抗一樣重要[19]。研究發(fā)現(xiàn)可溶性瘦素受體sOB-R是瘦素與胰島素抵抗之間的緩沖劑。瘦素與糖代謝中的胰島素有直接關(guān)聯(lián)，sOB-R是瘦素在人類循環(huán)中主要的結(jié)合受體，因為sOB-R是作為一個緩沖區(qū)來維持循環(huán)中未結(jié)合瘦素的生物利用度，故被看作為一個調(diào)制因素。研究一致顯示sOB-R與肥胖和胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。sOB-R可以延遲血循環(huán)中瘦素的清除時間，增加瘦素的利用率。sOB-R調(diào)整了瘦素對胰島素敏感性的影響，并通過對胰島素受體底物的外圍的影響，從而影響胰島素敏感性。

脂聯(lián)素（Adiponectin）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預(yù)示2型糖尿病和冠心病的發(fā)展，脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的具有胰島素抵抗﹑抗細(xì)胞凋亡﹑抗炎等性能[20]。

3 胎盤激素

妊娠期間，胎盤分泌的激素如雌二醇﹑催乳素﹑孕酮﹑皮質(zhì)醇﹑胎盤胰島素酶等對胰島素均有拮抗作用，隨著妊娠的進展，胎盤分泌的激素增加，而孕婦對胰島素的需求量增加，孕婦對胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致胰島素分泌受限的孕婦血糖增加，易發(fā)生妊娠期糖尿病。

4 活性氧和鐵的作用

4.1 活性氧 包括超氧負(fù)離子﹑過氧化氫﹑羥自由基，正常代謝反應(yīng)中，活性氧在活細(xì)胞中連續(xù)不斷地產(chǎn)生，活性氧的存在主要是容易導(dǎo)致妊娠期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，尤其線粒體活性氧可以導(dǎo)致腎損傷[21]，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要原因是線粒體電子傳遞鏈的存在。活性氧的過度存在，可以對核酸﹑脂類﹑蛋白質(zhì)產(chǎn)生不同程度的氧化性損傷?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在控制好的糖尿病中無明顯增加，氧化應(yīng)激在高糖化血紅蛋白水平，可以導(dǎo)致血糖水平的變化[22]。

4.2 鐵的作用 有研究認(rèn)為如果在孕早期不存在貧血，但有患糖尿病高的風(fēng)險時，過多補充鐵劑，可能會增加糖尿病的患病率[23]，過高的鐵負(fù)荷以及鐵代謝紊亂與糖代謝紊亂有關(guān)[24]。在鐵負(fù)荷過高的病例中，鐵結(jié)合劑治療有效阻止糖尿病的發(fā)生。健康者定期獻血可以有效改善糖代謝，糖尿病患者血清鐵儲備明顯偏高[25]。高血紅蛋白水平在孕早期是患糖尿病的獨立的風(fēng)險因素，而低血紅蛋白水平甚至貧血則降低糖尿病風(fēng)險。故認(rèn)為血清鐵儲備正常水平的孕婦，過度攝鐵反而是危險因素[26]。

5 糖尿病診斷

5.1 糖耐量試驗及血糖水平 2010年，IADPSG推薦孕24～28周孕婦一次性口服75 g葡萄糖的糖耐量試驗，據(jù)空腹血糖﹑口服葡萄糖后1 h﹑2 h血糖的檢測結(jié)果，患者有1項及1項以上異常，則診斷為妊娠期糖尿病。OGTT前1天晚餐后禁食至少8 h至次晨9點前測試：5 min內(nèi)口服75 g葡萄糖+300 mL液體，抽取空腹血糖﹑服糖1 h后血糖﹑2 h后血糖。數(shù)值分別低于5.1 mmol/L（92 mg/dL），10.0 mmol/L （180 mg/dL），8.5 mmol/L（153 mg/dL）；任何一點異常則診斷妊娠期糖尿病?；蚴状尉驮\時發(fā)現(xiàn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），隨機血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL），任意一項達標(biāo)即可診斷妊娠期糖尿病。

5.2 糖化血紅蛋白 糖化血紅蛋白HbA1c即非酶促的血紅蛋白的糖基化。HbA1c由血糖和血紅蛋白結(jié)合而成，其濃度與紅細(xì)胞壽命（平均120 d）和該時期內(nèi)血糖平均濃度有關(guān)。正常孕婦，糖化血紅蛋白HbA1c≥6.5%，HbA1c受紅細(xì)胞的影響，在合并影響紅細(xì)胞質(zhì)和量的疾病（如腎臟疾明顯減少病﹑溶血性貧血等）時，以及近期內(nèi)大量失血，新生紅細(xì)胞大量產(chǎn)生都會影響HbA1c檢測結(jié)果，使HbA1c不能反映真正的血糖水平。HbA1c檢測一般不受抽血時間﹑是否空腹﹑是否使用胰島素等因素影響。檢測結(jié)果反映近8～12周的血糖控制情況。而血糖檢測反映即刻血糖水平。HbA1c很高的患者要警惕酮癥酸中毒的發(fā)生。對妊娠糖尿病測定血糖同時，一定要監(jiān)測HbA1c，并使其保持在8%以下。如此可避免巨大胎兒﹑死胎和畸形胎兒的發(fā)生。HbA1c檢測結(jié)果可以協(xié)助診斷，但主要是指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。在醫(yī)生干預(yù)1周后，孕婦HbA1c減少，如繼續(xù)治療，HbA1c可以以每周0.5%的速度減少[27]。如果空腹血糖超過患者HbA1c對應(yīng)的預(yù)測值時，顯示近期血糖控制不好，需要調(diào)整治療方案。

5.3 糖化血白蛋白 糖化血白蛋白是血液中的葡萄糖與白蛋白和其他蛋白分子N末端發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)而形成。由于血清中白蛋白的半衰期約為21 d，所以GSP可反映患者過去2～3周平均血糖水平，在反應(yīng)血糖控制效果上比HbA1c敏感，故測定GSP監(jiān)測的是短期血糖的改變。HbA1c及GSP可作為糖尿病患者發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的指標(biāo)。當(dāng)血清蛋白濃度和半衰期發(fā)生明顯變化時，會對GSP產(chǎn)生很大影響，故對腎病綜合征﹑肝硬化﹑異常蛋白血癥的患者，GSP結(jié)果不可靠。糖化血清蛋白正常值：NBT法：＜285 μmol/L（以14C標(biāo)化的糖化白蛋白為標(biāo)準(zhǔn)參照物）。酮胺氧化酶法：122～236 μmol/L。GSP升高提示近2～3個月糖尿病控制不良；在臨床工作中，糖化血白蛋白檢測結(jié)果需與糖化血紅蛋白及血糖檢測參照，用于妊娠期糖尿病的診斷至及治療。

綜上所述，目前發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)多的因素與妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這些研究成果可以為臨床工作者的診療提供可靠的依據(jù)。隨著科技的發(fā)展。將會有更多更好的檢測為我們提供信息，協(xié)助對妊娠期糖尿病做出更好的診治工作，最大程度地降低母兒并發(fā)癥的發(fā)生率，減少對母兒的危害。

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Research Progress of Pathogenic Factor of Gestational Diabetes Mellitus

/XUN Sheng-li， KONG Xiang.// Medical Innovation of China，2014，11（16）：146-150

Gestational diabetes mellitus（GDM） is a common disease during pregnancy. GDM can lead to many complications. Clinical studies have found that increased insulin resistance and decreased β-cell secretion are the main pathogenesis. The deep research in GDM， makes for a deeper understanding of the disease development， and to better prevention and control of GDM， minimize its safety threat to maternal and child. Current research suggests that many factors may link with the incidence of GDM development. The papers in recent years on the pathogenic factors of GDM progress are reviewed.

Gestational diabetes mellitus； Pathogenic factor； Diagnose

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.048

2014-04-18） （本文編輯：王宇）

①江蘇省揚州市婦幼保健院 江蘇 揚州 225002

②江蘇省揚州市蘇北醫(yī)院

荀生麗

First-author’s address： Yangzhou Maternal and Child Care Service Centre， Yangzhou 225002， China