膀胱癌術(shù)后灌注藥物研究綜述*

董超張國(guó)英海宇修

膀胱癌術(shù)后灌注藥物研究綜述*

董超①?gòu)垏?guó)英①海宇修①

膀胱癌是僅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，具有很高的發(fā)病率，是我國(guó)男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，多數(shù)膀胱癌為淺表性膀胱癌，臨床上診斷相對(duì)比較容易。本文歸納和總結(jié)了1990年以來(lái)對(duì)淺表性膀胱癌的治療方法，并對(duì)未來(lái)該疾病更可靠的治療藥物提出展望。

膀胱癌； 灌注藥物； 研究展望

膀胱癌是僅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，具有很高的發(fā)病率，是我國(guó)男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，排第8位。膀胱癌分為尿路上皮癌（90%）﹑鱗癌和腺癌（10%），比例最高的尿路上皮癌按照癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度分為淺表性膀胱癌（70%～80%）和浸潤(rùn)性膀胱癌（20%～30%）。淺表性膀胱癌臨床表現(xiàn)為肉眼血尿﹑膀胱刺激征，臨床上診斷相對(duì)比較容易，可應(yīng)用超聲﹑多層螺旋CT﹑核磁共振等，還有研究應(yīng)用尿膀胱癌抗原﹑透明質(zhì)酸和存活素等診斷方式，敏感性和準(zhǔn)確性也很高[1]。治療淺表性膀胱癌，臨床上多數(shù)選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT），由于其術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%，因此，為預(yù)防或降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，都會(huì)再進(jìn)行術(shù)后灌注化療。

1 膀胱癌的西藥灌注療法

西藥灌注采用的治療藥物主要有兩類，第一類為抗癌化療藥物，如絲裂霉素C（MMC）﹑吡柔比星（THP）和干擾素（IFN），第二類為免疫制劑如卡介苗（BCG）等。THP﹑MMC和IFN單獨(dú)應(yīng)用灌注治療皆有廣泛的研究和報(bào)道[2-3]，且普遍認(rèn)為術(shù)后24 h內(nèi)即行灌注化療，效果要優(yōu)于術(shù)后數(shù)天后開(kāi)始灌注治療[4]。聯(lián)合用藥亦有報(bào)道。張哲偉等[5]將MMC和IFN聯(lián)合應(yīng)用，也取得了78.8%的無(wú)復(fù)發(fā)率結(jié)果。自1976 年Morales報(bào)道應(yīng)用BCG能有效降低淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)率以來(lái)，后期BCG已在臨床廣泛應(yīng)用，目前仍有許多專家學(xué)者研究使用BCG作為膀胱癌術(shù)后灌注化療藥物的報(bào)道[6-7]。Nilay[8]總結(jié)了BCG的發(fā)展歷史，認(rèn)為BCG仍是當(dāng)前治療膀胱癌的最佳免疫治療藥物，并討論了將BCG應(yīng)用于其他泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤方面的可能性。Koji Kawai[9]等研究使用新型分枝桿菌疫苗克服BCG治療的局限性，為防止活卡介苗造成的附加感染，應(yīng)用octaarginine改性脂質(zhì)體裝載BCG以便未來(lái)替代活卡介苗。

2 膀胱癌的中西醫(yī)結(jié)合療法

由于任何膀胱灌注的免疫制劑或化學(xué)藥物都不可避免地會(huì)引發(fā)尿頻﹑尿急﹑肉眼血尿﹑低熱及食欲不振等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期灌注化療藥物常會(huì)引起化學(xué)性膀胱炎﹑骨髓抑制﹑膀胱攣縮等并發(fā)癥[10]。而中西醫(yī)結(jié)合療法治療腫瘤的概念在本世紀(jì)60年代起就已經(jīng)被專家學(xué)者們所關(guān)注，近年來(lái)對(duì)此方面的研究也一直持續(xù)。董超[11]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的原因極其復(fù)雜，中醫(yī)藥具有明顯的增效減毒優(yōu)勢(shì)，因此從中藥中尋找新型逆轉(zhuǎn)劑，如銀杏葉提取物的復(fù)方制劑杏丁，并研究了杏丁聯(lián)合THP對(duì)膀胱癌細(xì)胞株T24的增殖抑制作用，研究結(jié)果認(rèn)為，二者聯(lián)合可以提高膀胱癌患者術(shù)后化療效果﹑降低化療藥物毒性，改善了化療預(yù)后﹑提高了患者的生存率。另有采用灌注BCG或MMC并聯(lián)合口服十全大補(bǔ)丸的方法預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用[12-13]。胡林義[14]認(rèn)為磷酸化Akt水平高低是影響膀胱腫瘤細(xì)胞對(duì)羥基喜樹(shù)堿（CPT）的敏感性的一個(gè)重要因素，其研究結(jié)果表明P13K抑制劑與CPT聯(lián)用在淺表性膀胱癌細(xì)胞中有明顯的協(xié)同效應(yīng)，并且在正常的移行上皮細(xì)胞中也有一定的安全性。這些研究為中西醫(yī)結(jié)合治療膀胱癌，并防止術(shù)后復(fù)發(fā)提供了很多理論依據(jù)。

3 膀胱癌的中藥療法

盡管THP﹑MMC﹑IFN或BCG在治療和降低膀胱癌復(fù)發(fā)率上有較好的效果，然而應(yīng)用后患者不良反應(yīng)的發(fā)生率卻使其應(yīng)用受限[15]。個(gè)別患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的化療反應(yīng)，使患者用藥的順應(yīng)性下降，許多患者被迫中斷治療。當(dāng)人們逐漸注意到中醫(yī)藥的抗癌防癌作用后，開(kāi)始不斷研究單獨(dú)采用中藥替代傳統(tǒng)藥物進(jìn)行化療。

在眾多中藥當(dāng)中，CPT是最早發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于膀胱癌術(shù)后灌注療法的中藥，李新德等[16]以22例平均年齡62.2歲的患者為樣本進(jìn)行研究后認(rèn)為，采用CPT進(jìn)行膀胱癌術(shù)后灌注化療，局部副作用輕，恢復(fù)時(shí)間快，是一種安全有效的局部化療藥物。李揚(yáng)[17]應(yīng)用表沒(méi)食子兒茶素聯(lián)合沒(méi)食子酸酯對(duì)膀胱癌5637細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制進(jìn)行研究，結(jié)果顯示EPB﹑EGCG隨藥物濃度的增高，對(duì)膀胱癌5637細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制率逐漸增高。兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)膀胱癌5637細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率較相同濃度單用藥物組有明顯增高（P＜0.05）。還有應(yīng)用一種以五倍子和明礬為主要成分的純中藥復(fù)合制劑消痔靈聯(lián)合CPT進(jìn)行膀胱灌注化療的報(bào)道，研究稱此法能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)﹑改善患者生活質(zhì)量，并且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。另外對(duì)樹(shù)膠脂毒素（RTX）的研究亦見(jiàn)報(bào)道。王珂楠[19]從分子機(jī)制研究應(yīng)用RTX對(duì)人膀胱癌RT4細(xì)胞的增殖的抑制作用﹑對(duì)細(xì)胞周期的阻滯作用﹑對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用以及對(duì)RT4細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響，結(jié)果顯示不同濃度RTX作用人膀胱癌RT4細(xì)胞不同時(shí)間后，抑制率呈劑量及時(shí)間依賴性。RTX干預(yù)后RT4細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，并出現(xiàn)典型凋亡細(xì)胞特征，效應(yīng)呈時(shí)間及劑量依賴性。不同濃度RTX干預(yù)可誘導(dǎo)人膀胱癌RT4細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，提示RTX干預(yù)誘導(dǎo)RT4細(xì)胞凋亡，并呈劑量依賴性。此外對(duì)單用冬凌草的研究亦有報(bào)道，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為冬凌草全身用藥一般無(wú)明顯的不良反應(yīng)，對(duì)骨髓﹑肝腎功能均無(wú)明顯影響。趙冬[20]的研究結(jié)果顯示冬凌草甲素可誘導(dǎo)膀胱癌T24細(xì)胞凋亡，有明顯的抗腫瘤作用。廣安門醫(yī)院泌尿科采用消癥湯治療膀胱癌[10]。通過(guò)60例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)膀胱灌注CPT的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用消癥湯可降低TCR-BT術(shù)后的復(fù)發(fā)率并能明顯減少膀胱灌注后尿頻﹑尿急﹑肉眼血尿﹑發(fā)熱﹑惡心等副反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。此研究為單純中醫(yī)藥治療膀胱癌提供了客觀依據(jù)，具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

4 膀胱癌的新療法

那彥群[21]教授早在1997年就研究24例膀胱癌病例進(jìn)行其組織對(duì)灌注化療藥物的敏感性，提示淺表性膀胱癌對(duì)灌注化療藥物的敏感性有明顯的個(gè)體差異，建議應(yīng)對(duì)不同個(gè)體選擇最敏感的化療藥物進(jìn)行治療，以實(shí)現(xiàn)治療的個(gè)體化?，F(xiàn)在Jong-Wei等[22]對(duì)應(yīng)用納米藥物進(jìn)行口服療法做深入探索，發(fā)現(xiàn)納米顆粒藥物可以大大改善膀胱上皮和藥物之間的相互作用，增強(qiáng)了藥物滲透到損傷膀胱上皮細(xì)胞的能力，可極大提高治療效果。曹廣輝[23]發(fā)現(xiàn)甘露聚糖肽（力凡爾）可通過(guò)免疫增強(qiáng)發(fā)揮其治療作用，在預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)上療效確切，安全性高，是較為理想的膀胱灌注藥物。

綜上所述，為了提高膀胱癌術(shù)后患者生存率﹑降低復(fù)發(fā)率，尋找優(yōu)良的灌注化療藥物成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者努力研究的方向，隨著對(duì)中藥作用機(jī)理研究的深入，人們更加關(guān)注祖國(guó)醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代新技術(shù)的創(chuàng)新藥物療法，相信未來(lái)會(huì)有更多療效更好﹑副作用更小的膀胱癌灌注藥物走入人們的視野，成為臨床上的主力軍，為廣大膀胱癌患者帶來(lái)福音。

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Review on the Irrigation Drugs for Postoperative of Bladder Cancer

/DONG Chao， ZHANG Guo-ying， HAI Yu-xiu.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：140-142

The bladder cancer is the second tumors in male urogenital system after prostate cancer， which has a high incidence. It is the most common malignant tumor in the male reproductive system， most of bladder cancer is superficial， clinical diagnosis is relatively easy. This paper summarizes the treatments for superficial bladder cancer since 1990. And more reliable treatment drug for the disease future outlook is put forward.

Bladder cancer； Drug perfusion； Prospect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.046

2014-04-28） （本文編輯：王宇）

曲靖醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)?？茖W(xué)研究基金項(xiàng)目（20140001）

①曲靖醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 云南 曲靖 655000

董超

First-author’s address： Qujing Medical College， Qujing 655000， China