瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者支架術(shù)后炎性因子的影響

李敏　張弘宇　張博

【摘要】 目的：探討瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者（UA）冠脈支架植入（PCI）術(shù)后血清妊娠相關(guān)蛋白-A（PAPP-A）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響。方法：選取2011年8月-2013年10月本院心內(nèi)科住院的110例UA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為瑞舒伐他汀20 mg治療組（高劑量組）和10 mg治療組（低劑量組）各55例，另選取正常對(duì)照組100例。測(cè)定各組入院時(shí)及術(shù)后1周/1個(gè)月PAPP-A及TNF-α水平。結(jié)果：PCI術(shù)前UA兩組血清PAPP-A和TNF-α水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；術(shù)前高劑量組和低劑量組的PAPP-A及TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCI術(shù)后1周UA兩組的PAPP-A及TNF-α水平均明顯低于術(shù)前（P<0.01），但仍高于正常對(duì)照組（P<0.01）；PCI術(shù)后1個(gè)月UA兩組的血清PAPP-A及TNF-α水平與正常對(duì)照組相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但高劑量組與低劑量組相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：瑞舒伐他汀可以降低UA患者PCI術(shù)后PAPP-A及TNF-α的濃度，減輕炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定冠脈粥樣硬化斑塊。

【關(guān)鍵詞】 瑞舒伐他汀； 不穩(wěn)定型心絞痛； 冠脈支架術(shù)后； 血清妊娠相關(guān)蛋白A； 腫瘤壞死因子α

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）是冠心病最常見(jiàn)類型，其病理生理基礎(chǔ)是在多種因素作用下冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊由“穩(wěn)定”走向“不穩(wěn)定”，斑塊糜爛、壞死甚至破裂，繼發(fā)血栓形成。已證明炎癥作為動(dòng)脈硬化過(guò)程中多種病理生理改變的基礎(chǔ)，貫穿動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和發(fā)展的全過(guò)程，從最初白細(xì)胞附壁，到最終不穩(wěn)定斑塊破裂，大量的炎性因子參與其中發(fā)揮了重要作用[1]。自2001年Bayes-Genis等[2]通過(guò)對(duì)急性冠脈綜合征猝死患者尸檢發(fā)現(xiàn)血清妊娠相關(guān)蛋白-A（PAPP-A）可作為預(yù)測(cè)斑塊易損性的炎性因子之一，此后越來(lái)越多的研究證實(shí)了PAPP-A加快動(dòng)脈粥樣斑塊侵蝕及破裂的速度。PAPP-A已成為預(yù)測(cè)不穩(wěn)定斑塊及心血管事件的新型血清炎癥生化標(biāo)志物[3]。腫瘤壞死因子（TNF-α）由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體最重要的炎癥細(xì)胞之一，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的多種免疫和炎癥反應(yīng)[4]。本研究通過(guò)觀察不同劑量的瑞舒伐他汀對(duì)UA患者PCI術(shù)后血清PAPP-A和TNF-α的影響，探討瑞舒伐他汀減少UA患者炎癥因子的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月-2013年10月本院心內(nèi)科住院的110例UA患者，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支主要血管狹窄≥75%，并植入支架。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為瑞舒伐他汀20 mg治療組（高劑量組）55例和瑞舒伐他汀10 mg治療組（低劑量組）55例。正常對(duì)照組為同一時(shí)期100例本科住院患者，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠脈CTA排除冠心病。所有患者入組前未口服過(guò)他汀類藥物。三組研究對(duì)象的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重感染、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、內(nèi)分泌及風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全和腫瘤等患者。

1.3 研究方法 UA組采用冠心病標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻斷劑、硝酸酯類藥物、鈣離子通道阻滯劑，根據(jù)冠脈造影結(jié)果植入支架。UA高劑量組手術(shù)前后連續(xù)口服瑞舒伐他汀20 mg，低劑量組連續(xù)口服瑞舒伐他汀10 mg，用藥1個(gè)月后復(fù)查肝功。對(duì)照組不服用瑞舒伐他汀。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 所有研究對(duì)象于入院時(shí)、PCI術(shù)后1周/1個(gè)月清晨空腹抽取肘正中靜脈血10 mL，3000 r/min離心15 min，取上層血清置于-70 ℃冰箱保存待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)PAPP-A及TNF-α。試劑盒購(gòu)于廈門慧嘉生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，治療前后指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)，同一時(shí)間指標(biāo)比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

UA兩組術(shù)前血清PAPP-A及TNF-α水平均明顯高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；術(shù)前，瑞舒伐他汀高、低劑量組患者PAPP-A及TNF-α濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；PCI術(shù)后1周UA兩組的PAPP-A及TNF-α水平均明顯低于術(shù)前（P<0.01），但仍高于正常對(duì)照組（P<0.01）；PCI術(shù)后1個(gè)月UA兩組的血清PAPP-A及TNF-α水平與正常對(duì)照組相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但高劑量組與低劑量組相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2～3。

表2 PCI術(shù)前后PAPP-A水平的比較（x±s） mIU/L

組別 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后1個(gè)月

高劑量組（n=55） 18.57±3.86* 16.07±3.43*# 11.74±3.86△#

低劑量組（n=55） 17.97±3.66* 16.23±3.07*# 12.53±4.14#

對(duì)照組（n=100） 11.75±3.84 11.61±3.09 11.87±4.04

*與對(duì)照組比較，P<0.01；△與低劑量組比較，P<0.05；#與術(shù)前比較，P<0.01

表3 PCI術(shù)前后TNF-α水平的比較（x±s） mIU/L

組別 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后1個(gè)月

高劑量組（n=55） 4.42±1.98* 3.22±1.19*# 1.81±0.43△#

低劑量組（n=55） 4.22±1.69* 3.55±1.37*# 1.98±0.52#

對(duì)照組（n=100） 1.78±0.49 1.81±0.47 1.84±0.42endprint

*與對(duì)照組比較，P<0.01；△與低劑量組比較，P<0.05；#與術(shù)前比較，P<0.01

3 討論

PAPP-A屬于金屬基質(zhì)蛋白酶超家族成員，為一種鋅離子依賴性蛋白酶，最初在胎盤組織中發(fā)現(xiàn)。PAPP-A由單核巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，釋放于血中后裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4，致游離胰島素樣生長(zhǎng)因子-1釋放增加并使其生物活性增強(qiáng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可以與平滑肌受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列信號(hào)：促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，增加炎性因子釋放，提高泡沫細(xì)胞密度，加速單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集和細(xì)胞外基質(zhì)降解等[5-6]。這些生化傳導(dǎo)信號(hào)最終削減粥樣斑塊纖維帽的厚度，增加斑塊易損性，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血管壁構(gòu)型改變。Overgaard等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在人體中血管內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC等均有PAPP-A表達(dá)。而PAPP-A水平不僅是反映易損斑塊破裂致死可能性的信號(hào)，同時(shí)也是預(yù)警冠脈事件不良預(yù)后的一個(gè)重要標(biāo)志[8]。Consuegra-Sanchez等[9]對(duì)663例心絞痛患者追蹤隨訪長(zhǎng)達(dá)8.8年，發(fā)現(xiàn)血清PAPP-A水平高于4.8 mIU/L是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Bayes-Genis等[2]將心肌梗死與不穩(wěn)定型心絞痛患者的血中PAPP-2A水平與穩(wěn)定型心絞痛患者和健康人比較，發(fā)現(xiàn)前兩者PAPP-2A水平明顯高于后兩者。若PAPP-2A水平以10 mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，檢出急性冠狀動(dòng)脈綜合征的敏感性可達(dá)89.2%，特異性達(dá)81.3%，其敏感性和特異性均高于C反應(yīng)蛋白和肌鈣蛋白I。

TNF-α具有廣泛的生物活性，已經(jīng)被證實(shí)存在動(dòng)脈斑塊中，參與動(dòng)脈硬化的行程[10]。TNF-α誘導(dǎo)脂類和糖類代謝異常，促進(jìn)極低密度脂蛋白合成、降低高密度脂蛋白水平，增加胰島素抵抗；TNF-α也可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)及炎癥因子生成；抑制一氧化氮合酶的活性，促使血栓形成等從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過(guò)程[11-12]。劉麗軍等[13]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冠心病患者TNF-α水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；其中UA組TNF-α水平為（26.95±6.02）ng/L，明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組的（23.64±5.87）ng/L（P<0.05）。李了蘭[14]探討血清TNF-α水平測(cè)定在冠心病中的臨床意義，結(jié)果冠心病組患者的血清TNF-α水平為（11.57±3.84）ng/mL，明顯高于非冠心病組（P<0.01）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，冠心病組患者的血清TNF-α水平與Gensini積分呈正相關(guān)。

他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還有改善血管內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制VSMC增殖和遷移、減少氧自由基產(chǎn)生及抗炎等功能[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用他汀可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的含量，增加斑塊纖維帽的穩(wěn)定性，這種作用不依賴于其降脂作用[16]。Iversen等[17]臨床研究也證實(shí)了他汀類藥物除具有降脂作用外，還可以減少粥樣斑塊體積，穩(wěn)定粥樣斑塊、防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)一步發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。程愛(ài)娟等[18]對(duì)195例臨床患者進(jìn)行研究，結(jié)果急性冠脈綜合征組血清PAPP-A水平明顯高于對(duì)照組（P<0.01）；阿托伐他汀他汀治療后的PAPP-A水平明顯低于治療前，且治療后高劑量組的PAPP-A水平明顯低于低劑量組（P<0.01）。

筆者從臨床角度研究結(jié)果顯示，UA患者血漿PAPP-A及TNF-α水平均明顯高于正常對(duì)照組，應(yīng)用瑞舒伐他汀治療后患者血清PAPP-A和TNF-α水均較治療前顯著下降，且存在劑量依賴性，而經(jīng)過(guò)1個(gè)月治療，炎癥因子水平與正常對(duì)照組無(wú)差異。證實(shí)UA患者應(yīng)用瑞舒伐他汀治療可起到降低炎癥因子濃度，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。瑞舒伐他汀這種既有調(diào)節(jié)血脂又有抗炎的作用，使之成為防治心血管急性事件的新寵。

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