王虹 劉貴建 劉錦麗
【摘要】 目的:探討烏司他?。║TI)對膿毒癥患者C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平的影響及心肝腎的保護作用。方法:將68例膿毒癥患者按隨機雙盲法分為UTI組和常規(guī)組。常規(guī)組進行常規(guī)治療,包括:早期復蘇、監(jiān)測乳酸指導補液、抗菌藥物應用、機械通氣、血液凈化;UTI組在常規(guī)治療基礎上,加用UTI 30萬單位,溶于0.9%生理鹽水50 mL,靜脈滴注,2次/d,每次1 h滴完,共7 d。于治療前和治療后第8天測定血漿CRP水平、TNF-α和IL-6水平及心肝腎生化指標。結果:治療后,兩組CRP、TNF-α、IL-6水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而UTI組差異更為明顯(P<0.05);兩組血漿丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酸轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)較治療前均明顯降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而UTI組降低更為顯著(P<0.05);兩組血漿乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)均較治療前均明顯降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而UTI組降低更為顯著(P<0.05)。結論:烏司他丁顯著降低CRP、TNF-α、IL-6水平,對膿毒癥患者的心肝腎功能有較好的保護作用。
【關鍵詞】 烏司他??; 膿毒癥; C反應蛋白; 腫瘤壞死因子-α; 白細胞介素-6
近年來,人們對膿毒癥和MODS進行了不斷深入研究,并推出了各種防治手段,在診斷、抗生素使用、抗凝治療、免疫治療等方面都有了新的進展。膿毒癥(Sepsis)是一種由感染而引起的機體的炎癥狀態(tài),治療膿毒癥是現(xiàn)代醫(yī)學關注的焦點和前沿問題之一,細胞因子在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用,減少促炎因子的釋放,減少細胞因子水平有很重要的意義。研究表明:膿毒血癥可以刺激機體生成、釋放炎性細胞因子和組織因子,引起炎性損傷和凝血障礙,造成繼發(fā)性損傷[1]。烏司他丁(Ulinastatin UTI)為蛋白酶抑制劑,用來抑制細胞酶的活性,且能夠調控細胞因子、抑制炎癥介質釋放的作用,在醫(yī)學領域受到關注。本研究通過觀察68例膿毒癥患者血漿C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平的變化,及生化指標的變化,探討UTI對膿毒癥患者細胞因子的影響及心、肝、腎器官功能的保護作用。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2012年9月-2013年11月廊坊人民醫(yī)院68例膿毒癥患者,年齡55~84歲,平均(74.3±17.1)歲;其中,消化道穿孔、腸壞死等術后并發(fā)感染15例,急性胰腺炎14例,肺部感染25例,血源性感染6例,泌尿系統(tǒng)感染8例;診斷標準根據(jù)2001年國際膿毒癥定義會議制定的標準[2];排除標準:年齡<18歲,患有自身免疫系統(tǒng)疾病、急性腦血管疾病、急性心肌梗死、病毒性肝炎。按隨機雙盲,將入選患者分為常規(guī)組和UTI組,每組34例,UTI組:男19例,女15例;年齡55~84歲,平均(74.2±17.2)歲。常規(guī)組男20例,女14例;年齡55~84歲,平均(74.4±16.9)歲。兩組患者的年齡、性別等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合醫(yī)學倫理學標準,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,并獲得患者或家屬的知情同意。
1.2 實驗材料 UTI由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司提供,IL-6、TNF-α、CRP試劑由北京利德曼生化技術有限公司提供。
1.3 治療方法 常規(guī)治療根據(jù)2008年國際膿毒癥診治指南采用經(jīng)典治療方案,包括早期復蘇、監(jiān)測乳酸指導補液、抗菌藥物應用、機械通氣、血液凈化等。常規(guī)組給予以上常規(guī)治療;UTI組在常規(guī)治療基礎上加用UTI 30萬單位靜脈滴注,2次/d,每次1 h滴完,連用7 d。
1.4 血液標本收集與測定 患者經(jīng)過7 d治療后,在第8天清晨采集患者靜脈血5 mL,置于-40 ℃低溫冰箱中保存。血漿TNF-α、IL-6測定采用雙抗夾心酶法酶聯(lián)免疫吸附法,操作按說明書進行,CRP測定采用膠乳增強免疫比濁法。血漿丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酸轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB),使用BECKMAN全自動生化分析儀進行測定。
1.5 觀察指標 比較兩組的血漿CRP水平、TNF-α和IL-6水平及心肝腎生化指標;比較兩組的APACHE Ⅱ評分。
1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理,計量資料以(x±s)表示,比較采用t檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組血漿TNF-α、IL-6、CRP水平比較 治療后,兩組的TNF-α、IL-6、CRP水平較治療前均明顯下降(P<0.05),而UTI組下降更明顯(P<0.05),見表1。
2.2 兩組肝腎生化指標比較 治療后,兩組的ALT、AST、BUN、Cr、UA水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而UTI組差異更為明顯(P<0.05),見表2。
2.3 兩組血漿LDH、CK、CK-MB水平比較 治療后,兩組LDH、CH、CK-MB水平較治療前均明顯下降(P<0.05),而UTI組下降更為明顯(P<0.05),見表3。
2.4 兩組APACHE Ⅱ評分比較 常規(guī)組治療前APACHE Ⅱ評分為(23.91±7.23)分,治療后為(20.09±6.51)分;UTI組分別為(24.02±5.42)分、(15.81±4.26)分;治療后,兩組的APACHE Ⅱ評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而UTI組差異更為明顯(P<0.05)。
3 討論
隨著分子生物學的迅速發(fā)展,對膿毒癥發(fā)病機理的了解也日益加深,在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,外界刺激因子通過與機體內免疫炎癥細胞受體結合,引起全身炎癥反應綜合征進而發(fā)展為膿毒癥。膿毒癥的本質為促炎介質的釋放,若能控制促炎介質的釋放,則可能改善膿毒癥患者的炎癥反應。本研究結果發(fā)現(xiàn),UTI可有效降低炎癥因子TNF-α、IL-6水平,能夠改善患者的炎癥反應,有利于改善膿毒癥患者預后,對器官功能有保護作用。
膿毒癥的本質是炎癥因子的過度釋放[3-4],若能控制炎癥細胞因子的水平則能改善膿毒癥的狀況。炎癥細胞因子是由免疫細胞分泌的、能調節(jié)細胞功能的小分子多肽,在免疫應答過程中,細胞因子對于細胞間相互作用、細胞的生長和分化有重要調節(jié)作用。炎癥反應及細胞免疫是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用,炎癥因子可分為促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子兩種類型,由脂肪細胞分泌的TNF-α、IL-6屬于促炎因子。IL-6和TNF-α是介導急性期炎癥反應最重要的細胞因子[5-6],可能是導致機體臟器受損的重要因素??梢酝ㄟ^檢測血中TNF-α,IL-6濃度水平變化,而且IL-6、TNF-α在血中濃度可以反映膿毒癥患者急性炎癥的程度。CRP是機體受到各種損傷或炎癥刺激后肝臟產(chǎn)生的一種急性期蛋白,IL-6、TNF-α是刺激肝臟細胞合成分泌CRP的主要細胞因子,CRP是全身炎癥反應的敏感性標志物,CRP受IL-6、TNF-α等炎性因子的調節(jié),在機體損傷的6~8 h內迅速升高,12~24 h內達到高峰,且?guī)缀跖c炎癥和組織損傷程度成正比;當炎癥狀態(tài)恢復時,CRP濃度也下降,在炎癥反應中有重要意義。CRP可上調黏附因子的表達[7-8],調節(jié)體內多種細胞和循環(huán)中單核細胞的促進炎性因子分泌的作用,CRP可增強LDL的調理素作用并調節(jié)巨噬細胞攝取LDL,進而變?yōu)榕菽毎?,CRP可導致一氧化氮分泌減少。
UTI是由肝臟分泌的酸性糖蛋白[9],含有143個氨基酸,是一種典型的Kunitz型蛋白酶抑制劑,第10位的絲氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖鏈,使其表現(xiàn)出穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜的生理功能,UTI具有兩個活性功能區(qū),兩個功能區(qū)不完全重疊且有多種酶的結合位點。UTI具有穩(wěn)定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,清除氧自由基及抑制炎癥介質釋放的作用;因有很廣的抑酶譜,能夠同時抑制多種水解酶的活性作用,具有抗炎、減少細胞與組織損傷,改善微循環(huán)等,且抑制效率高;產(chǎn)物仍保留較強的抑酶活性。研究表明,UTI能夠有效保護心肌細胞,維持線粒體功能,恢復細胞能量供應;對腎臟細胞的線粒體也有保護作用;并能保護肝臟,抑制轉氨酶升高[10-11]。APACHE Ⅱ評分,能以量化形式反映患者當前的疾病狀態(tài),與疾病的嚴重程度成正相關,可以用于判定患者疾病程度[12]。本研究表明,UTI組治療后APACHE Ⅱ評分降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且與常規(guī)組治療后比較降低更為明顯(P<0.05)。UTI能夠抑制水解酶、過度炎癥反應、缺血和缺氧造成的組織細胞損害、中和或對抗膿毒癥的各種毒素、顯示確切的對器官功能保護作用。
本研究結果表明,UTI組治療后炎癥細胞因子TNF-α、IL-6及CRP水平明顯下降,與治療前及常規(guī)組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),UTI組較好降低肝功能的ALT、AST水平及腎功能的Cr、BUN、UA水平;同時UTI組的心功能的LDH、CK、CK-MB水平,與治療前及常規(guī)組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。UTI的上述臨床作用很可能與UTI有效清除氧自由基及抑制炎癥介質釋放的作用有關,由此可以表明,UTI對膿毒癥患者的肝、腎、心功能確有較好的保護作用。
而且,UTI能夠通過抑制TNF-α、IL-6等炎癥介質的過度釋放[13],阻止細胞炎性因子與白細胞之間的相互作用,防止白細胞的過度激活,減輕炎癥反應保護器官功能。UTI有效降低急性期反應蛋白CRP,能夠有效防治全身炎癥反應綜合征。本研究表明,在膿毒癥發(fā)展進程中,TNF-α、IL-6、CRP參與了炎癥反應的進程。從這些炎性因子的變化情況,可以監(jiān)測膿毒癥的治療效果及預后,在臨床實踐中,應用UTI能減輕膿毒癥患者炎性介質的釋放,抑制全身過度的炎癥反應,防止膿毒癥患者多器官功能衰竭的發(fā)生。
綜上所述,UTI能夠有效地抑制機體炎癥反應,有利于改善膿毒癥患者的病情及反映心肝腎各項生化指標,對膿毒癥患者的器官功能發(fā)揮較好的保護作用,今后加大此方面的研究觀察,進一步在臨床中推廣應用。
參考文獻
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(收稿日期:2014-02-21)(本文編輯:蔡元元)
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