馬曉潔 陳楊 郭建玲 王彩麗 買買提熱夏提·吐爾遜
奧氮平誘導(dǎo)性肥胖大鼠糖脂代謝紊亂和脂肪源性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控研究*
馬曉潔 陳楊 郭建玲 王彩麗 買買提熱夏提·吐爾遜
目的觀察奧氮平誘導(dǎo)性肥胖大鼠糖脂代謝紊亂和脂肪源性細(xì)胞因子之間的相互調(diào)控。方法20只普通飼料喂養(yǎng)大鼠為對(duì)照組,20只奧氮平誘導(dǎo)(普通飼料喂養(yǎng)合并奧氮平1.2 mg/kg灌胃4周)肥胖大鼠為研究組。采用酶聯(lián)免疫測(cè)定法測(cè)定兩組大鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的含量,生化比色法測(cè)定血清葡萄糖(FBS)含量。結(jié)果研究組大鼠的體質(zhì)量超過對(duì)照組平均體質(zhì)量20%(P<0.05)。研究組大鼠血糖及血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05);高密度脂蛋白(HDLC)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。研究組大鼠血清TNF-α、IL-6和CRP水平在灌胃4周后升高,較對(duì)照組明顯增加(P<0.05)。研究組大鼠TNF-α、IL-6水平與CRP水平呈正相關(guān)(r1=0.672,P1=0.025;r2=0.824,P2=0.036)。結(jié)論奧氮平可以導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量增加,糖脂代謝紊亂,血清TNF-α,IL-6和CRP分泌增加,TNF-α和IL-6濃度變化與CRP水平呈正相關(guān)。
奧氮平肥胖大鼠腫瘤壞死因子-α白細(xì)胞介素6C-反應(yīng)蛋白
近年來隨著非典型抗精神病藥物的推廣使用,精神分裂癥患者的療效及預(yù)后有了較大改善,但是新型抗精神病藥物所帶來的患者軀體問題如肥胖、高血脂、糖尿病和心血管疾病等影響了用藥依從性和臨床療效。體質(zhì)量增加可致肥胖,肥胖主要表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪含量過多,脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂的分布失調(diào)以及局部脂肪沉積,同時(shí)多數(shù)肥胖患者存在嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂。脂肪組織分泌的細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、瘦素和腫瘤壞死因子等,形成復(fù)雜的內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌信號(hào)網(wǎng)絡(luò),參與了諸如胰島素抵抗、肥胖、高血壓等的發(fā)生和發(fā)展[1]。現(xiàn)很多研究表明抗精神病藥能導(dǎo)致很多細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukins 6,IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive protein,CRP)等在精神病患者血漿水平上調(diào),是其藥源性肥胖不良反應(yīng)的重要誘因之一[2]。奧氮平能有效地控制精神分裂癥的病理性癥狀,在其發(fā)揮所期待的臨床效應(yīng)時(shí)卻因?yàn)榇嬖诿黠@的代謝紊亂不良反應(yīng)而阻礙了使用,在治療過程中細(xì)胞因子的變化是否與藥物副作用有直接相關(guān),目前尚無明確的結(jié)論。本實(shí)驗(yàn)在奧氮平誘導(dǎo)肥胖模型的基礎(chǔ)上研究糖脂代謝紊亂和脂肪源性細(xì)胞因子之間的相互作用。
1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康清潔型SD雄性大鼠40只,體質(zhì)量270~300 g。SD大鼠由新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SYXK(新)2011-0001。大鼠分籠飼養(yǎng),正常光照,自由飲水和攝食,溫度22℃,相對(duì)濕度50%~70%。將SD大鼠分為兩組,20只普通飼料喂養(yǎng)大鼠為對(duì)照組,20只在普通飼料喂養(yǎng)基礎(chǔ)上灌胃奧氮平誘導(dǎo)肥胖大鼠為研究組。
1.2 藥品和試劑奧氮平片(美國(guó)禮來藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào)20061821),血清葡萄糖試劑盒(西安寶信生物技術(shù)有限公司),TNF-α ELISA試劑盒(西安寶信生物技術(shù)有限公司,批號(hào):ADL原裝96TElisa),血清CRP檢測(cè)試劑盒(美國(guó)Backman公司),IL-6檢測(cè)試劑盒(西安寶信生物技術(shù)有限公司)。
1.3 方法
1.3.1 奧氮平誘導(dǎo)性肥胖大鼠造模和肥胖標(biāo)準(zhǔn)大鼠適應(yīng)飼養(yǎng)1周后,研究組灌胃奧氮平1.2 mg/kg,造模期間,對(duì)照組和研究組所有大鼠自由攝取食物及飲水。每隔2 d稱重,連續(xù)喂養(yǎng)4周,研究組大鼠體質(zhì)量超過對(duì)照組平均體質(zhì)量20%為模型建立成功[3]。
1.3.2 血脂測(cè)定禁食12 h,3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉后,動(dòng)物取血,置EDTA抗凝管靜置后分離血清,用BECMAN CX5型全自動(dòng)生化分析儀分別測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LDL-C)。
1.3.3 血糖(FBS)測(cè)定禁食12 h,3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉后尾靜脈取血,用生化比色法測(cè)定,所有測(cè)定步驟和計(jì)算公式均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。
1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用x±s表示,兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),TNF-α、IL-6和CRP相關(guān)性分析采用Pearson’s相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 奧氮平對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響研究組大鼠的體質(zhì)量在灌胃2周起呈升高趨勢(shì),較對(duì)照組明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),超過對(duì)照組平均體質(zhì)量20%,奧氮平誘導(dǎo)性肥胖大鼠模型建立成功。見表1。
表1 兩組大鼠體質(zhì)量變化比較(g,x±s)
2.2 奧氮平誘導(dǎo)所致肥胖大鼠血脂、血糖的影響研究組大鼠在灌胃4周后血糖(FBS)及血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)含量顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高密度脂蛋白(HDL-C)水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組大鼠血脂、血糖水平比較(mmol/L,x±s)
2.3 奧氮平誘導(dǎo)所致肥胖大鼠血清TNF-α、IL-6和CRP變化研究組大鼠血清TNF-α、IL-6和CRP水平在灌胃4周后升高,較對(duì)照組明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組大鼠TNF-α、IL-6與CRP比較(x±s)
2.4 肥胖大鼠血清TNF-α、IL-6和CRP相關(guān)性分析
相關(guān)性分析顯示,TNF-α、IL-6分別與CRP呈正相關(guān)(r1=0.672,P1=0.025;r2=0.824,P2=0.036)。
體質(zhì)量增加及代謝紊亂是抗精神病藥物的常見藥物副反應(yīng)[4]。一般認(rèn)為,抗精神病藥物對(duì)腦部(尤其是下丘腦攝食中樞)神經(jīng)遞質(zhì)通路(5-羥色胺、多巴胺、組胺等)的影響是引起體質(zhì)量增加的主要機(jī)制??咕癫∷幫瑫r(shí)也可引起各種代謝改變(胰島素、瘦素等),上述改變也與體質(zhì)量增加的發(fā)生發(fā)展存在著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)??咕癫∷幩麦w質(zhì)量增加的薈萃分析表明:各種抗精神病藥中,氯氮平引起體質(zhì)量增加程度最重,之后是奧氮平。很多研究表明抗精神病藥物如奧氮平等可導(dǎo)致肥胖、高血糖癥、血脂異常[5]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、美國(guó)精神病協(xié)會(huì)和肥胖研究機(jī)構(gòu)提出,第二代抗精神病藥物引起精神分裂癥患者血糖升高的概率大于第一代抗精神病藥物,氯氮平、奧氮平引致患者體質(zhì)量增加最大,引致糖尿病、血脂異常的可能性也最大[6]。本試驗(yàn)建立奧氮平誘導(dǎo)肥胖大鼠模型,結(jié)果顯示奧氮平灌胃大鼠體質(zhì)量超過普通飼養(yǎng)大鼠的20%,與國(guó)內(nèi)外肥胖模型診斷標(biāo)準(zhǔn)一致。同時(shí),血清學(xué)結(jié)果顯示研究組大鼠血糖和血脂水平升高,糖脂代謝紊亂。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,長(zhǎng)期給予奧氮平可引起大鼠體質(zhì)量增加,糖脂代謝異常??咕癫∷幵葱苑逝执笫竽P椭谱鞒晒蔀檠芯靠咕癫∷幐弊饔眉霸u(píng)價(jià)藥物干預(yù)措施的療效建立良好的前提基礎(chǔ)。
肥胖可致脂類代謝紊亂,已被許多學(xué)者報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞分泌許多細(xì)胞因子和細(xì)胞因子樣分子包括瘦素、脂聯(lián)素和抗素等,還有一些脂肪細(xì)胞因子不是脂肪組織特異性表達(dá)的,即脂肪源性細(xì)胞因子,包括TNF-α、IL-6等。在脂肪細(xì)胞與其他組織之間的信息傳遞以及脂肪細(xì)胞在感知自身能量?jī)?chǔ)備和控制自身體積方面,這些因子均發(fā)揮重要作用。脂肪細(xì)胞因子可以通過各種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝,并且許多脂肪細(xì)胞因子的血清濃度與體脂量存在相應(yīng)的關(guān)系。TNF-α是一種非糖基化蛋白,多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞等具有合成、分泌TNF-α的潛能。Medina等[7]研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞可以分泌TNF-α。Nishimura等[8]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生大量的具有生物學(xué)活性的TNF-α,而在體質(zhì)量減輕后其濃度降低。TNF-α主要通過引起胰島素抵抗參與機(jī)體的能量代謝與脂肪積累的調(diào)控。Wang等[9]研究顯示,TNF-α可能作為一種獨(dú)立的或與其他細(xì)胞因子協(xié)同的細(xì)胞毒性因子產(chǎn)生一氧化氮,直接作用于胰島β細(xì)胞。因而TNF-α被看做是胰島細(xì)胞致病性損害的重要介質(zhì)。國(guó)內(nèi)趙曉雯等[10]研究顯示,在肥胖個(gè)體脂肪組織中普遍存在TNF-α mRNA的高表達(dá)及血漿中TNF-α含量明顯增加,TNF-α是肥胖患者的保護(hù)性因素。臨床研究也證實(shí),肥胖患者脂肪組織TNF-α表達(dá)水平升高,并隨體質(zhì)量降低,其表達(dá)水平下降,阻斷TNF-α的信號(hào)途徑可阻止肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗[11]。隨后研究證實(shí),不僅TNF-α,而且包括其他炎性因子如IL-6、CRP等在肥胖個(gè)體血漿中顯著升高。本研究結(jié)果顯示,抗精神病藥源性肥胖大鼠隨著奧氮平療程延長(zhǎng)體質(zhì)量持續(xù)增加,血糖及血脂代謝紊亂,血清TNF-α濃度持續(xù)升高。此結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道類似,推測(cè)TNF-α水平升高是參與肥胖代謝紊亂因素的細(xì)胞因子之一。
IL-6是一種多效性的細(xì)胞因子,它不僅參與炎性反應(yīng),還是能量代謝平衡中重要的調(diào)節(jié)因子。它大部分來源于免疫活性細(xì)胞,大約30%的IL-6來源于脂肪細(xì)胞。此外IL-6還能與眾多炎性因子如TNF-α、IL-1和CRP等共同作用于胰島β細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。最近國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),通過IL-6可部分逆轉(zhuǎn)IL-6基因缺乏小鼠模型的肥胖癥,刺激能量消耗,抑制體內(nèi)肥胖物的表達(dá),在胰島素抵抗相關(guān)因素中防止肥胖是IL-6的主要功能。Mohamed等[12]證實(shí)肥胖患者脂肪組織能夠分泌大量的IL-6,使血漿中IL-6水平上升25%。肥胖患者IL-6與瘦素相關(guān),可能是IL-6增加瘦素的產(chǎn)生,進(jìn)而干擾脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)的傳遞。同時(shí),IL-6可直接和間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與能量消耗[13]。TNF-α亦能顯著增加脂肪細(xì)胞中IL-6的表達(dá)[14]。Sheng等[15]研究顯示,IL-6的作用與濃度有關(guān),當(dāng)濃度低時(shí)主要起到免疫調(diào)節(jié)的作用;當(dāng)濃度高時(shí)較容易引起病理損傷。王光余等[16]研究證實(shí),正常人與2型糖尿病者的胰島β細(xì)胞中均有IL-6基因的表達(dá),正常情況下IL-6是胰島行使其功能的促進(jìn)因子,病理狀態(tài)下則是損傷因子。Esposito等[17]研究表明,IL-6受血糖的調(diào)節(jié),在高血糖時(shí)可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌IL-6。本研究結(jié)果顯示,IL-6水平在抗精神病藥源性肥胖大鼠血清中升高。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,本實(shí)驗(yàn)推測(cè)IL-6升高原因:TNF-α分泌增加刺激脂肪細(xì)胞分泌IL-6增多;血糖增高促進(jìn)和調(diào)節(jié)IL-6分泌增多。
脂肪細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-6是肝臟產(chǎn)生CRP的主要調(diào)控因子,在介導(dǎo)與脂肪組織增加有關(guān)的CRP增加中可能有重要作用。CRP是機(jī)體受到各種損傷或炎性刺激后肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白(Acutephase protein,APP),是APP中最敏感的指標(biāo)。脂肪組織不產(chǎn)生CRP,但由脂肪細(xì)胞所分泌的TNF-α、IL-6是刺激肝臟合成CRP的主要細(xì)胞因子。Heibrorm等[18]進(jìn)一步證實(shí),肥胖者血清CRP高于非肥胖者。肥胖時(shí)血清CRP增加的可能機(jī)制是:胰島素對(duì)于肝臟APP的合成具有不同的作用,可促進(jìn)白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP的合成。而肥胖時(shí)胰島素敏感性降低則會(huì)抑制胰島素的生理作用,導(dǎo)致CRP的合成增加;肥胖時(shí)TNF-α、IL-6分泌增加,作用于肝臟使CRP的增加可能反映了體內(nèi)存在胰島素抵抗[19,20]。最近越來越多的證據(jù)表明,肥胖者血清CRP與肥胖、胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)系。但CRP增加究竟是內(nèi)分泌紊亂的結(jié)果還是誘因,尚有待于進(jìn)一步研究。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CRP濃度在肥胖模型大鼠血清中升高。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)資料,進(jìn)一步推測(cè):隨著大鼠TNF-α和IL-6分泌增加,同時(shí)其他細(xì)胞因子同時(shí)作用和刺激肝臟合成CRP增加,進(jìn)而抵抗肥胖引起的機(jī)體慢性損傷病理過程。
本研究中脂肪細(xì)胞源性細(xì)胞因子在肥胖、糖尿病運(yùn)動(dòng)療法的應(yīng)用與研究可做為肥胖程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)動(dòng)減肥效果的評(píng)價(jià)指標(biāo),具有重要的臨床和基礎(chǔ)研究意義。由于許多脂肪細(xì)胞因子的血清濃度與體脂量存在相應(yīng)的關(guān)系,通過測(cè)試減肥前與運(yùn)動(dòng)后脂肪細(xì)胞因子的變化,可以量化運(yùn)動(dòng)減肥的效果。肥胖、脂代謝紊亂、糖尿病、糖耐量受損等發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)研究資料表明,IL-6、TNF-α和CRP等細(xì)胞因子能共同作用于胰島β細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,減低體內(nèi)瘦素和脂聯(lián)素水平,成為胰島素抵抗相關(guān)疾病診斷和治療的重要生物標(biāo)記[21,22]。本研究結(jié)果提示,肥胖大鼠血清IL-6、TNF-α和CRP相互影響和調(diào)控,在病理狀態(tài)下,3種細(xì)胞因子分泌升高,參與并調(diào)節(jié)血糖和血脂代謝紊亂。
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Study about glycolipids metabolic disorder and network regulation of adipose-derived cytokine in olanzapine-inducedobese rats.
MA Xiaojie,CHEN Yang,GUO Jianling,et al. The Four Hospital of Urumqi,Urumqi 830002,China
ObjectiveTo explore glucose and lipid metabolic disorder,as well as the network regulation of adipose-derivedcytokine in olanzapine-induced obese rats.MethodsControl group consisted of 20 rats fed with ordinary fodder and study groupconsisted of 20 rats fed with ordinary fodder plus 1. 2mg /kg olanzapine intragastric administration for 4 weeks. Level of serumtumor necrosis factor α ( TNF-α) ,interleukins 6 ( IL-6 ) and C reactive protein ( CRP) were measure with enzyme-linkedimmunosorbent assay. Level of fasting blood sugar ( FBS) was measured with biochemical colorimetric method.ResultsTheaverage body mass in study group was 20% larger than that in study group ( P < 0. 05) . Level of FBS,triglyceride ( TG) ,totalcholesterol ( TC) and low density lipoprotein ( LDL-C) in study group were significantly higher than those in control group ( P <0. 05) . Level of high density lipoprotein ( HDL-C) in study group was significantly lower than that in control group ( P < 0. 05) .Level of TNF-α,IL-6 and CRP in study group increased significantly after 4-week olanzapine intragastric administration and weresignificantly higher than those in control group ( P < 0. 05) . Level of TNF-α,IL-6 in study group were significantly positivelycorrelated with level of CRP ( r = 0. 672,0. 824 respectively; P = 0. 025,0. 036 respectively) .ConclusionOlanzapine caninduce weight gain,glycolipids metabolic disturbance,as well as the increase of TNF-α,IL-6 and CRP in rats. Serum level ofTNF-α,IL-6 are positively correlated with level of CRP in olanzapine-induced obese rats.
Olanzapine Obese rat Tumor necrosis factor α ( TNF-α) Interleukins 6 ( IL-6) C-Reactive protein( CRP)
R964
A
1009-7201(2014)-02-0093-04
10.3969/j.issn.1009-7201.2014.02.004
2013-09-17)
烏魯木齊市科技局科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):G111310003)
830002,新疆烏魯木齊市第四人民醫(yī)院
買買提熱夏提.吐爾遜,維吾爾族,主任醫(yī)師,E-mail:xiaojiema@sina.cn