氯氮平治療精神分裂癥引發(fā)代謝綜合征危險(xiǎn)因素研究*

楊琳 施慎遜 陳劍華 徐一峰

·論著·

氯氮平治療精神分裂癥引發(fā)代謝綜合征危險(xiǎn)因素研究*

楊琳1，2施慎遜1，2陳劍華1徐一峰1，2

目的探討氯氮平治療的精神分裂癥患者發(fā)生代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的危險(xiǎn)因素。方法入組單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者108例，收集患者的年齡、性別、吸煙情況、代謝疾病家族史、服藥時(shí)間、服藥劑量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、血壓、陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)分、空腹血糖、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。以是否發(fā)生MS分為兩組，分析組間代謝相關(guān)因素的差異，并進(jìn)行Logostic回歸分析。結(jié)果

MS組的腰圍、TG、空腹血糖、收縮壓、舒張壓高于非MS組(P＜0.05);MS組的年齡、吸煙史、TC、服用氯氮平時(shí)間、BMI高于非MS組(P＜0.05)。而MS組的PANSS量表總分低于非MS組(P＜0.05);經(jīng)Logistic回歸分析篩選，年齡(P= 0.008)、腰圍(P=0.002)及PANSS總分(P=0.011)進(jìn)入回歸方程。結(jié)論氯氮平治療發(fā)生MS的精神分裂癥患者，具有更高的年齡、吸煙比率、腰圍、服藥時(shí)間、BMI、空腹血糖、血壓、甘油三酯及膽固醇水平，但精神癥狀評(píng)分較低。發(fā)生MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為:高齡、腰圍增加、精神癥狀評(píng)分較輕。

精神分裂癥氯氮平代謝綜合征危險(xiǎn)因素

氯氮平是非典型抗精神病藥物，屬于二苯氧氮平類(lèi)藥物，是繼氯丙嗪之后最具有影響力的抗精神病藥物之一，對(duì)難治性精神分裂癥的有效率達(dá)30%～60%［1～3］。但研究發(fā)現(xiàn)服用氯氮平代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的發(fā)生率可達(dá)28.2%［4］。代謝綜合征包括糖耐量減低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代謝異常、高血壓［5，6］。MS患者心腦血管事件的患病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)MS患者的2～3倍［7，8］，目前抗精神病藥物引起藥源性代謝綜合征備受重視［4］。本研究使用多因素分析方法，旨在探討氯氮平治療精神分裂癥患者引發(fā)代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，為臨床使用氯氮平的風(fēng)險(xiǎn)－利益決策提供一定依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象樣本選自2011年2月～2012年9月在上海市精神衛(wèi)生中心、上海市民政第一精神病院、上海市民政第三精神病院、上海市長(zhǎng)寧區(qū)精神衛(wèi)生中心門(mén)診及住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM－IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡18～65歲，性別不限，漢族;(3)單用氯氮平;(4)患者和家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重軀體疾病患者;(2)使用氯氮平前已有2型糖尿病史、高血脂及高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分異常史;(3)其他抗精神病藥物聯(lián)合治療者;(4)有精神活性物質(zhì)濫用史。共入組108例，其中男55例，女53例;年齡(39.2±9.6)歲;文化程度:文盲2例，小學(xué)5例，初中74例，高中及以上27例;婚姻狀況:已婚85例，未婚15例，離婚7例，再婚1例。

1.2 方法

1.2.1 樣本入組從各醫(yī)院門(mén)診部和住院部，通過(guò)SCID結(jié)構(gòu)式訪(fǎng)談入組108例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者，詳細(xì)告知研究相關(guān)事宜，患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 資料收集一般資料(姓名、性別、年齡、教育程度、吸煙史、婚姻狀況)、病史(起病年齡、吸煙情況、代謝綜合征家族史)、用藥史(服藥劑量、服藥時(shí)間、其他藥物使用情況)，測(cè)量患者血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍;使用陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)定精神癥狀。采集血樣本:采集清晨空腹肘靜脈血液5 ml，離心后取血清，低溫保存采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行空腹血糖、空腹血脂(甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)檢測(cè)。

1.2.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)成人的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］具備以下3項(xiàng)或更多診斷為代謝綜合征:(1)腹部肥胖:腰圍男性＞90 cm，女性＞85 cm;(2)血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl);(3)血HDL－C＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);(4)血壓≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(5)空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/ dl)或有糖尿病史。疾病嚴(yán)重程度使用PANSS量表進(jìn)行癥狀評(píng)定。所有研究人員進(jìn)行診斷工具以及癥狀評(píng)估工具的統(tǒng)一培訓(xùn)。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包，所有樣本以MS診斷標(biāo)準(zhǔn)分為MS組及非MS組。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)性分布的采用秩和檢驗(yàn)。組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以是否有代謝綜合征為因變量，其他因素為自變量采用二元Logistic回歸模型分析代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組MS診斷標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)比較入組108例精神分裂癥患者，符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)者36例，非MS組72例。MS組的腰圍、甘油三酯(TG)、空腹血糖、收縮壓、舒張壓明顯高于非MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組的高密度脂蛋白(HDL)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組MS診斷標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組MS診斷標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)比較(±s)

項(xiàng)目非MS組(n=72) MS組(n=36)t值P值腰圍(cm) 78.52±5.0981.83±6.08－2.800.007 71.90±5.8094.80±11.39－13.860.000空腹血糖(mmol/L)4.86±0.695.76±0.94－5.600.000 TG(mmol/L)1.18±0.432.16±0.93－7.390.000 HDL(mmol/L)1.12±0.271.10±0.230.330.738收縮壓(mm Hg)123.68±7.69130.94±7.74－4.600.000舒張壓(mm Hg)

2.2 兩組其他代謝相關(guān)因素比較MS組的年齡、吸煙史、膽固醇(TC)、服用氯氮平時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高于非MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而MS組的PANSS量表總分低于非MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間性別、代謝家族史、氯氮平用藥劑量及低密度脂蛋白(LDL)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3MS各因素回歸分析以是否有MS為因變量，其他所有相關(guān)變量作為自變量進(jìn)入，建立二項(xiàng)Logistic回歸模型，經(jīng)Logistic回歸分析篩選，年齡、腰圍及PANSS總分三個(gè)指標(biāo)進(jìn)入回歸方程。見(jiàn)表3。

3 討論

非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics，AAPs)是目前治療精神分裂癥的主要手段，但研究發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物會(huì)增加患者代謝綜合征的發(fā)生率，是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素［10～12］。由此增加患者經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)、依從性降低、增加治療難度［13］。而眾多研究表明AAPs中氯氮平對(duì)代謝的不良反應(yīng)最顯著［4，14～16］。而氯氮平作為第二代抗精神病藥物的原型，它的二次上市激發(fā)了對(duì)AAPs的研發(fā)如:利培酮、奧氮平。氯氮平不僅對(duì)精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀有效，而且對(duì)焦慮、情感癥狀，敵對(duì)行為，陰性癥狀以及認(rèn)知損害具有改善作用;是目前唯一被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)預(yù)防精神分裂癥自殺風(fēng)險(xiǎn)的藥物。氯氮平在治療精神分裂癥中具有重要地位［1，3］。所以，氯氮平顯著的療效及其代謝風(fēng)險(xiǎn)常常困擾臨床決策，急需探索與代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素，為早期預(yù)防及干預(yù)提供方向，為權(quán)衡臨床用藥提供一定指導(dǎo)。

表2 兩組其他代謝相關(guān)因素比較

表3MS危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，在組間MS診斷指標(biāo)各組分比較中，腰圍、血壓、血糖及血脂有顯著性差異。在組間其他與代謝相關(guān)因素的比較中顯示:與非MS組比較，MS組患者的年齡更高，吸煙的比例更高，BMI更高，氯氮平使用的時(shí)間更長(zhǎng)，而服用氯氮平的劑量大小與代謝不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)不大，PANSS量表總分比較則顯示這些患者的癥狀更輕微。這些結(jié)果也與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究相

似［17～19］。

研究數(shù)據(jù)經(jīng)Logtic回歸分析后，篩選出MS三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素:年齡、腰圍及PANSS量表總分。進(jìn)一步提示我們?cè)谂R床治療精神分裂癥患者中，那些年齡偏大，腰圍增長(zhǎng)明顯，精神癥狀評(píng)分低的患者更易出現(xiàn)MS。這與其他研究結(jié)果一致。有研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制減弱，更易受到藥物等影響致使代謝機(jī)能紊亂［20，21］。Henderson等［22］研究表明，腰圍是評(píng)估氯氮平治療的引起的胰島素抵抗獨(dú)立的最佳的體外測(cè)量方法。Procyshyn等［5］研究表明，氯氮平治療PANSS減分率與患者脂代謝異常有關(guān)聯(lián)。氯氮平作用于多受體而具有顯著的抗精神病作用，其對(duì)代謝的不良反應(yīng)可能也與藥物對(duì)5－HT、兒茶酚胺、組織胺、多巴胺、γ－氨基丁酸、瘦素、脂聯(lián)素及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)等多方面作用有關(guān)［23，24］。

所以，在氯氮平治療中，尤其要關(guān)注具有高齡，腰圍增長(zhǎng)明顯，精神癥狀相對(duì)輕微的患者，定期檢測(cè)體質(zhì)量、腰圍、代謝生化指標(biāo)，早期宣教飲食控制及鍛煉。臨床治療時(shí)，需慎重權(quán)衡治療的利弊，謹(jǐn)慎選擇及適時(shí)調(diào)整藥物。

目前，氯氮平所致的MS日益受到重視，但氯氮平的臨床療效無(wú)可爭(zhēng)議，值得我們深入研究。而本研究?jī)H為橫斷面研究，樣本數(shù)較小，部分病例在使用氯氮平治療前有其他抗精神病藥物使用史的混雜因素;進(jìn)一步明確各危險(xiǎn)因素與MS的相關(guān)性，需要前瞻性、大樣本、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的研究，更好地為臨床決策及早期干預(yù)增加循證學(xué)依據(jù)。

［1］Raja M.Clozapine safety，35 years later［J］.Curr Drug Saf，2011，6(3):164－184

［2］趙婷，陳美娟，徐斐康.氯氮平所致代謝障礙的基因研究進(jìn)展［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(4):306－308

［3］司天梅，王傳躍.第二代抗精神病藥治療時(shí)代的氯氮平［J］.中華精神科雜志，2011，44(4):194－196

［4］Mitchell AJ，Vancampfort D，Sweers K，et al.Prevalence of metabolicsyndromeandmetabolicabnormalitiesin schizophrenia and related disorders－a systematic review and meta－analysis［J］.Schizophr Bull，2013，39(2):306－318

［5］Procyshyn RM，Wasan KM，Thornton AE，et al.Changes in serum lipids，independent of weight，are associated with changes in symptoms during long－term clozapine treatment［J］.J Psychiatry Neurosci，2007，32(5):331－338

［6］陳劍華，劉登堂，李巖，等.兩種代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)在精神分裂癥人群中的比較［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，26(5):326－329

［7］Mottillo S，F(xiàn)ilion KB，Genest J，et al.The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta－analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56(14):1113－1132

［8］Dunkley AJ，Charles K，Gray LJ，et al.Effectiveness of interventionsforreducingdiabetesandcardiovascular disease risk in people with metabolic syndrome:systematicreview and mixed treatment comparison meta－analysis［J］. Diabetes Obes Metab，2012，14(7):616－625

［9］中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35 (5):390－419

［10］Wysokinski A，Kowman M，Kloszewska I.The prevalence of metabolic syndrome and Framingham cardiovascular risk scoresinadultinpatientstakingantipsychotics－a retrospective medical records review［J］.Psychiatr Danub，2012，24(3):314－322

［11］De Hert M，Mauri M，Shaw K，et al.The METEOR study of diabetes and other metabolic disorders in patients with schizophrenia treated with antipsychotic drugs.I.Methodology［J］.Int JMethodsPsychiatr Res，2010，19(4):195－210

［12］王強(qiáng)，陳美娣.抗精神病藥物致血糖調(diào)節(jié)功能受損的影響因素分析［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24(6):451－453

［13］De Hert M，Vancampfort D，Correll CU，et al.Guidelines for screening and monitoring of cardiometabolic risk in schizophrenia:systematic evaluation［J］.Br J Psychiatry，2011，199(2):99－105

［14］Chadda RK，Ramshankar P，Deb KS，et al.Metabolic syndrome in schizophrenia:Differences between antipsychoticnaive and treated patients［J］.J Pharmacol Pharmacother，2013，4(3):176－186

［15］Said MA，Hatim A，Habil MH，et al.Metabolic syndrome andantipsychoticmonotherapytreatmentamong schizophrenia patients in Malaysia［J］.Prev Med，2013，57(Suppl):S50－S53

［16］Bai YM，Lin CC，Chen JY，et al.Association of weight gain and metabolic syndrome in patients taking clozapine: an 8－year cohort study［J］.J Clin Psychiatry，2011，72 (6):751－756

［17］Cerit C，Vural M，Bos GS，et al.Metabolic syndrome with different antipsychotics:a multicentre cross－sectional study［J］.Psychopharmacol Bull，2010，43(4):22－36

［18］田建華.氯氮平奧氮平利培酮對(duì)精神分裂癥患者脂代謝及體質(zhì)量的影響［J］.臨床心身疾病雜志，2012，18 (1):6－8

［19］亓高超.六種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者代謝的影響［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25(3):197－199

［20］蔣玉龍，粟幼嵩，吳志國(guó).精神分裂癥患者發(fā)生代謝綜合征危險(xiǎn)因素研究［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2012，12 (2):121－124

［21］Gallagher EJ，LeRoith D，Karnieli E.The metabolic syndromefrom insulin resistance to obesity and diabetes［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2008，37(3):559－579

［22］Henderson DC，F(xiàn)an X，Sharma B，et al.Waist circumference is the best anthropometric predictor for insulin resistance in nondiabeticpatientswithschizophreniatreatedwith clozapine but not olanzapine［J］.J Psychiatr Pract，2009，15(4):251－261

［23］陳劍華，劉登堂，李巖，等.氯氮平與代謝綜合征的研究進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，30 (11):1424－1427

［24］Reynolds GP，Kirk SL.Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment－pharmacological mechanisms［J］.Pharmacol Ther，2010，125(1):169－179

(修回日期:2013－12－26)

版權(quán)聲明

為適應(yīng)我國(guó)信息化建設(shè)，擴(kuò)大本刊及作者知識(shí)信息交流渠道，本刊已許可本刊合作單位以數(shù)字化方式復(fù)制、匯編、發(fā)行、信息網(wǎng)絡(luò)傳播本刊全文，相關(guān)著作權(quán)使用費(fèi)與稿酬從本刊論文發(fā)表版面費(fèi)中減除。作者向本刊提交文章發(fā)表的行為視為同意我刊上述聲明。如有異議，請(qǐng)來(lái)稿時(shí)聲明，本刊將做適當(dāng)處理。

《精神醫(yī)學(xué)雜志》編輯部

Risk factors of metabolic syndrome in schizophrenic patients treated with clozapine．

YANG Lin，SHI Shenxun，CHENJianhua，et al． Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

ObjectiveTo explore the risk factors of metabolic syndrome ( MS) in schizophrenic patients treated withclozapine.Methods108 schizophrenic patients treated with clozapine monotherapy were investigated to obtain their clinicalinformations，which included age，gender，smoking status，family history of MS，course of clozapine treatment，dosage ofclozapine，body mass index ( BMI) ，waist circumference，blood pressure，score of Positive and Negative Syndrome Scale( PANSS) ，fasting blood glucose，level of total cholesterol，level of triglycerides，level of high － density lipoprotein ( HDL) andlow － density lipoprotein ( LDL) . All patients were divided into MS group and non － MS group according to the diagnostic criteriaof MS. All the variables associated with MS were compared between the two groups and then were analysed by using logisticregression analysis.ResultsWaist circumference，systolic pressure，diastolic pressure，level of fasting blood glucose andtriglycerides in MS group were significantly higher than those in non － MS group ( P ＜ 0. 05) . Age，smoking status，level of totalcholesterol，course of clozapine treatment，BMI in MS group were significantly higher than those in non－MS group ( P ＜ 0. 05) .Score of PANSS in MS group was significantly lower than that in non－MS group ( P ＜ 0. 05 ) . Age ( P = 0. 008 ) ，waistcircumference ( P = 0. 002 ) and score of PANSS ( P = 0. 011 ) entered the logistic regression equation.ConclusionSchizophrenic patients with MS resulted from clozapine treatment tend to have advanced age，high smoking rate，increased waistcircumference，long course of clozapine treatment，high BMI，high blood pressure，high level of fasting blood glucose，highcholesterol，high triglyceride，but low score of PANSS. The independent risk factors of MS in schizophrenic patients consist ofadvanced age，increased waist circumference and low score of PANSS.

Schizophrenia Clozapine Metabolic syndrome Risk factors

R749.3

A

1009－7201(2014)－02－0081－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.001

2013－12－13)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào):81171271);上海市科委自然基金項(xiàng)目(編號(hào):11ZR1431300);國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科－上海市精神衛(wèi)生中心(編號(hào):衛(wèi)生部醫(yī)政司2011－873);上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)青年科研項(xiàng)目(編號(hào):2013Y82)，上海市精神衛(wèi)生中心院級(jí)課題(編號(hào):2012－YJ－08)

1.200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)教研室

徐一峰，E－mail:hyyyyb@gmail.com