炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣中作用研究進(jìn)展

王那仁朝格吐，張曙光，武 彥

1.內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院醫(yī)患辦，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059

·綜 述·

炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣中作用研究進(jìn)展

王那仁朝格吐1，2，張曙光2，武 彥3

1.內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院醫(yī)患辦，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指某些疾病引起的腦血管破裂，血液流至蛛網(wǎng)膜下腔出現(xiàn)的一組癥狀，是一種高發(fā)病率高死亡率的腦血管疾病。腦血管痙攣(CVS)是指頸內(nèi)動脈或椎基底動脈系統(tǒng)的斑塊使腦血管腔狹窄并使血液出現(xiàn)渦流，當(dāng)渦流加速時(shí)，刺激血管壁致血管痙攣而出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，旋渦減速時(shí)癥狀消失，是蛛網(wǎng)膜下腔出血一個(gè)潛在的致命性并發(fā)癥。文獻(xiàn)表明，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在CVS的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，本文就其在SAH后CVS中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床干預(yù)治療措施提供理論依據(jù)。

蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激；發(fā)病機(jī)制

蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurismal subarachnoid hemorrhage，SAH) 是指由多種原因?qū)е碌哪X血管破裂，血液流至顱內(nèi)或椎基底內(nèi)的蛛網(wǎng)膜下腔引起的臨床綜合征，是一種高發(fā)病率和高病死率的腦血管疾病[1]。起病可分為自發(fā)性和外傷性兩類，其中自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血占70%，主要病因有顱內(nèi)動脈瘤、頭(脊髓)血管畸形、高血壓動脈硬化、煙霧病、血液病、顱內(nèi)腫瘤卒中等[2]。據(jù)報(bào)道[3-5]，SAH的發(fā)病率約為每年1/萬人，其中有11%的患者在接受治療前死亡，40%的患者在入院4周內(nèi)死亡，近50%的幸存患者認(rèn)知功能無法恢復(fù)，占腦血管總發(fā)病率的12%～20%。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)可造成腦缺血或腦損傷，是SAH常見的致命性并發(fā)癥，在出血后的3 d出現(xiàn)，6～7 d達(dá)到高峰[6]，20%～40%的患者因此死亡或形成永久的功能障礙[7]。其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確。但已有研究表明CVS攣數(shù)小時(shí)后炎癥反應(yīng)即被啟動[8]，炎癥反應(yīng)是造成CVS后早期腦組織損傷的重要病理生理過程，而在后期則發(fā)揮著內(nèi)源性的修復(fù)作用。本文主要就炎癥反應(yīng)在SAH后CVS中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床干預(yù)治療措施提供理論依據(jù)。

1 SAH后的CVS

CVS是指頸內(nèi)動脈或椎基底動脈系統(tǒng)的斑塊使腦血管腔狹窄并使血液出現(xiàn)渦流，當(dāng)渦流加速時(shí)，刺激血管壁致血管痙攣而出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，旋渦減速時(shí)癥狀消失。其作為SAH的一個(gè)潛在致命性并發(fā)癥已得到重視[1]。血管造影發(fā)現(xiàn)，SAH后70%的患者會出現(xiàn)CVS，且多在SAH后的第3天出現(xiàn)，高峰日在SAH后第6～8天，并可持續(xù)2～3周[4]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CVS的發(fā)生機(jī)制主要可以概括為以下幾個(gè)方面：渦流血液對血管壁的機(jī)械性刺激；包裹血塊壓迫血管引起的血管壁結(jié)構(gòu)破壞；各種血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺、兒茶酚胺、血紅蛋白及花生四烯酸代謝產(chǎn)物等的縮血管作用；顱內(nèi)壓增高時(shí)過量脫水治療而又未及時(shí)補(bǔ)充血容量；以及血管壁的炎癥和免疫反應(yīng)等因素[9-11]。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但已有研究發(fā)現(xiàn)，前期的炎癥級聯(lián)反應(yīng)在其中發(fā)揮著重要作用。研究表明，細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和白細(xì)胞可參與CVS的發(fā)生，早期臨床研究已試圖通過抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)來減輕CVS[12]。此外，內(nèi)皮素受體激活、一氧化氮抑制、血栓素受體的修飾以及許多細(xì)胞信號的級聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為在這一病理過程中發(fā)揮了不可或缺的作用[13]。

2 炎癥反應(yīng)與CVS

炎癥反應(yīng)是生物學(xué)組織對外源性刺激產(chǎn)生的生理性反應(yīng)。其有利方面在于修復(fù)損傷的組織、機(jī)體。但過度的炎癥反應(yīng)不僅可以對組織或機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重危害，甚至可以導(dǎo)致組織或機(jī)體的死亡。近期研究表明，SAH患者血液中的白細(xì)胞增多，全身炎癥反應(yīng)的特定指標(biāo)均明顯升高，炎癥反應(yīng)作為其中一種機(jī)制參與了SAH后的CVS的致病過程。Zhou等[14]發(fā)現(xiàn)，SAH可以使血液中NF-κB增加，其介導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致CVS的進(jìn)一步發(fā)展，而且會使SAH后第5天血液中的IL -1β 、細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的濃度增加。動物實(shí)驗(yàn)表明[15]，SAH后CVS的發(fā)生以及對患者的傷害程度與IL-1β、IL-6、TL-8和TNF-α等炎癥因子的濃度明顯相關(guān)，且腦損傷后若腦室中炎癥因子的濃度增加，即證實(shí)存在損傷。炎癥反應(yīng)主要通過以下途徑來參與CVS。

2.1 CVS與TLR9信號通路 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是一類與天然免疫相關(guān)的模式識別受體(PRR)，作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在病原體入侵機(jī)體的早期，通過識別病原微生物及其細(xì)胞壁均含有的類脂結(jié)構(gòu)，激活信號通路，釋放IL-1、TNF-α、IL-6等炎癥因子，介導(dǎo)宿主相關(guān)細(xì)胞因子的分泌和天然免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[16]，在機(jī)體抵御感染中發(fā)揮著極為重要的作用。目前研究表明，Toll樣受體9(TLR9)作為TLRs家族的重要成員，通過與特異性的配體相結(jié)合，激活先天免疫系統(tǒng)，參與CVS和腦缺血引發(fā)的炎癥反應(yīng)[17]。Leifer等[18]通過對大鼠側(cè)腦室注射CpG-DNA /TLR9，觀察到腦室周圍軸突損傷，室管膜破裂以及海馬周圍膠質(zhì)細(xì)胞活化，提示TLR9信號通路會誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步造成腦損害。近年來，有學(xué)者提出將TLR9作為一個(gè)新的預(yù)處理靶點(diǎn)，即通過啟動經(jīng)典NF-κB依賴前炎性因子途徑增加血清中TNF-α水平來對抗SAH引發(fā)的CVS[19]。TLR9特異性配體CpG-ODN可以作為一種潛在的預(yù)處理刺激并且產(chǎn)生SAH損害的保護(hù)作用。CpG-ODN能夠使腦缺血性損害減少60%，并呈現(xiàn)出劑量-時(shí)間相關(guān)性。在腦缺血性損傷中，無論造血細(xì)胞還是非造血細(xì)胞TNF mRNA 的表達(dá)都需要TLR9識別，且TNF mRNA表達(dá)的水平與神經(jīng)保護(hù)作用呈一定的相關(guān)性。對于TNF-α剔除的大鼠，CpG-ODN預(yù)處理則不產(chǎn)生SAH的保護(hù)作用。由此說明，TLR9信號通路能夠通過預(yù)處理作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，這一結(jié)果與許多體外實(shí)驗(yàn)一致。

2.2 CVS與一氧化氮途徑 內(nèi)皮型一氧化氮(nitric oxide，NO)在CVS發(fā)生的病理生理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。 NO由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase ，eNOS)在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，擴(kuò)散到平滑肌細(xì)胞進(jìn)入生物膜，起到促進(jìn)血管動態(tài)平衡的作用。它能夠抑制血管平滑肌的收縮，阻止血小板聚集并防止白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附，同時(shí)參與免疫防御、神經(jīng)傳遞、血管生成等過程。NO的下游鳥苷酸環(huán)化酶可以提高cGMP的水平，cGMP可激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+通道，運(yùn)輸Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Vatter等[20]通過對不同層次的NO途徑進(jìn)行干擾，發(fā)現(xiàn)通過NO-cGMP途徑可延緩CVS的發(fā)生。即通過NO-cGMP 途徑來延緩CVS的發(fā)生是可行的。Osuka等[21]通過建立大鼠SAH的模型發(fā)現(xiàn)，隨著蛋白激酶K(AMPK)激活的AMP的上調(diào)，eNOS在出血早期也被顯著激活。AMPK-eNOS信號通路在調(diào)控中輕度CVS的血流量時(shí)至關(guān)重要。它可通過調(diào)節(jié)血流量使血管發(fā)生異常而引發(fā)CVS。據(jù)報(bào)道[17]，作為干預(yù)治療手段之一，17b-雌二醇-苯甲酸甲酯(E2)可激活雌激素受體從而抑制eNOS表達(dá)，最終抑制CVS的發(fā)生。同樣的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，E2可通過NF-κB信號通路來抑制iNOS表達(dá)的增加，同樣起到抑制CVS發(fā)生的作用?？梢?，NO途徑在抑制SAH后CVS的發(fā)生時(shí)至關(guān)重要。

2.3 CVS與內(nèi)皮素途徑 內(nèi)皮素 (endothelin，ET)在SAH后CVS的發(fā)展中起著重要作用。ET-1是一種有效的血管收縮物質(zhì)，在體內(nèi)主要通過兩種受體起作用，分別為ET(A)和ET(B)。研究發(fā)現(xiàn)，SAH后患者腦脊液中ET水平顯著升高，這就可能促進(jìn)CVS的發(fā)生。內(nèi)皮素ET(A)受體可激活血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生血管收縮，而ET(B1)受體亞型在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)介導(dǎo)血管舒張。ET(B2)受體亞型存在于平滑肌細(xì)胞并產(chǎn)生血管收縮，但是在發(fā)生SAH后ET(B)受體亞型的表達(dá)和作用則不為人所知?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血模型中，遲發(fā)性CVS發(fā)生時(shí)，ET(B)受體只在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)并且表達(dá)水平未發(fā)生改變；使用ET(B)受體激動劑(S6C)并沒有引起基底動脈的血管收縮[22]。Ansar等[23]發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血模型中，SAH后48 h ET(B)受體在腦血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)。Schubert等[24]發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血模型中使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，ET(B)受體不會因灌注不足而影響腦灌注壓，但會阻止持續(xù)腦血流量的減少?？梢?，在發(fā)生SAH后內(nèi)皮素對CVS的影響也是很復(fù)雜的。

2.4 CVS與缺氧誘導(dǎo)因子- 1 缺氧誘導(dǎo)因子- 1(Hypoxia inducible factor-1，HIF -1)是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與多種生物過程，如能量代謝、血管生成、紅細(xì)胞生成、細(xì)胞存活和細(xì)胞凋亡[25]。 HIF-1是病理生理反應(yīng)中的關(guān)鍵分子，與缺氧和氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)過程中的40多個(gè)基因相關(guān)，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促紅細(xì)胞生成素、BNIP3和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1。HIF-1可通過促生存和親死亡途徑在缺血性腦卒中和腦出血中起到雙重作用。同樣，在大鼠腦出血模型中SAH后第7天，HIF-1蛋白表達(dá)上調(diào)。應(yīng)用HIF-1激動劑(DFO)對大鼠AH模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果HIF-1蛋白于第4天表達(dá)增加，且于7 d后減弱了基底動脈的CVS[26]。然而Yan等[27]報(bào)道，在大鼠單絲置管模型中，SAH 發(fā)生24 h后HIF-1蛋白的表達(dá)和活化均顯著增加。在SAH發(fā)生1 h后給予HIF-1抑制劑(2ME2)可以減弱CVS和神經(jīng)功能障礙。據(jù)推測，在SAH時(shí)HIF-1也能發(fā)揮促生存和親死亡的雙重作用。在SAH后的早期階段，HIF-1的激活可能是有害，而在以后的階段HIF-1的激活則可能有神經(jīng)保護(hù)作用。然而，SAH后HIF-1下游級聯(lián)反應(yīng)對機(jī)體利弊作用仍需要進(jìn)一步研究。

3 CVS與氧化應(yīng)激

在腦脊液中的超氧陰離子水平增加與CVS的發(fā)生密切相關(guān)。已有報(bào)道，在SAH動物模型中凡可抑制自由基生成或清除自由基的治療措施都可以減弱CVS。Karaoglan等[28]發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血模型中通過酪氨酸激酶抑制劑可減少SAH引起的CVS，僅有30%患者會表現(xiàn)出神經(jīng)功能障礙。這種保護(hù)作用與腦和血清中脂質(zhì)水平的降低有關(guān)，并且與超氧化物歧化酶的表達(dá)增加有關(guān)。此外，自由基可通過增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和降解以及DNA損傷而損傷神經(jīng)元和其他主要的神經(jīng)細(xì)胞，并通過啟動級聯(lián)反應(yīng)和壞死過程而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞?，F(xiàn)已證實(shí)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可防止細(xì)胞凋亡和血腦屏障的破壞。最近，Ersahin等[29]發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血模型中，使用抗氧化劑黑激素可防止血腦屏障的破壞，減輕腦組織水腫和神經(jīng)功能障礙的發(fā)生，最終減少大腦損傷。Endo等[30]描述了在大鼠模型中通過超氧化物歧化酶(superoxide dismutase ，SOD)過表達(dá)而抑制氧化應(yīng)激，這樣可以減少SAH的發(fā)生。

4 結(jié) 語

在過去的10年中，關(guān)于SAH的研究重點(diǎn)主要是探索CVS的發(fā)病機(jī)制和早期腦損傷。在CVS過程中，腦內(nèi)主要血管的NO-cGMP依賴性血管擴(kuò)張功能受到保護(hù)，針對這條途徑的治療策略也是可行的。內(nèi)皮素不僅在遲發(fā)性CVS的發(fā)展過程中起了很大作用，而且在SAH后急性腦血管收縮中也發(fā)揮了重要作用。拮抗內(nèi)皮素可用于預(yù)防SAH后的急性腦缺血。關(guān)于SAH發(fā)生后ET(B)受體的作用仍有待進(jìn)一步研究。HIF-1在SAH中發(fā)揮著雙重作用。在SAH早期對HIF-1抑制及在后期對其激活都證明可以防止SAH后CVS的發(fā)生。對HIF-1下游級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步研究是必要的。TLRs作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分參與介導(dǎo)SAH損傷，其中一個(gè)重要作用就是參與炎癥反應(yīng)。已證實(shí)，CpG-DNA/TLR9所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號通路在心臟、肺臟以及肝臟等組織缺血性損害的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。對于TLR9信號通路引起各種炎癥細(xì)胞因子的釋放和變化及其與SAH后CVS的關(guān)系，已逐漸成為近年來SAH中炎癥反應(yīng)機(jī)制的研究熱點(diǎn)。期望對CpG-DNA/TLR9信號通路在SAH后腦損傷炎癥反應(yīng)中作用進(jìn)行更多的研究，以期為尋求安全高效的SAH后腦損傷臨床防治措施提供重要的理論依據(jù)。

目前，有針對性的對SAH的病理生理途徑進(jìn)行干預(yù)，可以對早期腦損傷和CVS的發(fā)生起到一定的抑制作用，但由于SAH發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，對于SAH后早期腦損傷標(biāo)志物以及CVS的發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Research Advances of Inflammation and Oxidative Stress in the Cerebral Vasospasm After Subarachnoid Hemorrhage

WANG Narenchaogetu，ZHANG Shuguang，WU Yan.

Inner Mongolia tongliao city hospital(Tongliao 028000，China)

Subarachnoid hemorrhage (SAH) represents a serious vascular diseases caused by cerebral vascular rupture，accompanied by a group of symptoms caused by blood flow into the subarachnoid space，with a high incidence and mortality.Cerebral vasospasm (CVS) has been considered the potentially fatal complication of SAH.The atherosclerotic plaque in the carotid artery or vertebral basilar artery narrowed the blood vessels and blood flow vortex appears.The vortex acceleration，stimulate blood vessel wall and caused the vasospasm and in turn induced the transient ischemic attack.Domestic and foreign literatures showed that inflammation and oxidative stress plays a crucial role in the process of cerebral vasospasm.The key of this paper is to review the research advances of inflammation in the cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage，in order to provide a theoretical guidance to clinical intervention measures.

subarachnoid hemorrhage；cerebral vasospasm；inflammatory response；oxidative stress；pathogenic mechanism

王那仁朝格吐，碩士，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究。

武彥，E-mail:wuyan1956@aliyun.com

2095-5561(2014)05-0283-05

R 743.35

A

2014-07-08