依托咪酯的藥理作用和臨床應(yīng)用新進(jìn)展

黃金鳳

摘要：

依托咪酯誘導(dǎo)與蘇醒均較快，相對(duì)安全，并且可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低煩內(nèi)壓和維持腦灌注壓，尤其適用于老年、冠心病、高血壓、休克病人的麻醉。故其應(yīng)用范圍較為廣泛。對(duì)于惡性高熱、高血壓、冠心病、休克等患者應(yīng)用依托咪酯均比較安全。

關(guān)鍵詞：依托咪酯；藥理學(xué)，臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】

R749.053 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）05-0031-02

1 依托咪酯的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

1.1 依托咪酯的藥理學(xué)：

依托咪酯系一種催眠性靜脈全麻藥 ，是咪唑類衍生物 ，安全性大 ，是麻醉誘導(dǎo)常用的藥物之一，依托咪酯為非巴比妥類靜脈鎮(zhèn)靜藥，是咪唑的羥化鹽，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不穩(wěn)定。在臨床應(yīng)用中主要有兩種劑型：①水劑：依托咪酯溶于35%丙二醇中制備而成的注射液；②脂肪乳劑：依托咪酯溶于20%中長(zhǎng)鏈甘油三脂中制備而成的注射液。兩種劑型除主要溶媒不同外，最主要的區(qū)別是滲透濃度不同。水劑的滲透濃度為4640mOsm/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生理滲透濃度；乳劑的滲透濃度為390mOsm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與水劑相比較，脂肪乳劑可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用。依托咪酯與臨床麻醉常用藥物如肌松藥、血管活性藥或利多卡因等混合時(shí)不發(fā)生沉淀。依托咪酯注射液宜在2℃～25℃溫度下保存，不宜冰凍。

1.2 依托咪酯的藥代動(dòng)力學(xué)：

依托咪酯靜脈注射后，很快進(jìn)入腦和其他血流灌注豐富的器官，其次是肌肉、脂肪組織等攝取較慢的組織和器官。單次注射依托咪酯0.3mg/kg，血漿藥物濃度立即上升，然后迅速下降，呈雙相狀態(tài)，其動(dòng)力學(xué)變化符合三室?guī)苑拍Ｐ?。消除半衰期相?duì)短，而清除相對(duì)快，使此藥既適合單次注射或重復(fù)給藥，也適宜連續(xù)靜脈輸注。依托咪酯進(jìn)入血液循環(huán)后，有76.5%與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合。血漿白蛋白減少，游離部分增多，藥效增強(qiáng)。此藥的代謝過(guò)程有助于各種酯酶的作用，在肝臟和血漿內(nèi)迅速水解而失去作用，其主要代謝產(chǎn)物為羧酸。依托咪酯在體內(nèi)代謝的速度很快，其時(shí)效短，不僅與藥物在體內(nèi)再分布有關(guān)，而主要是迅速水解代謝的緣故。除2%～3%以原形排出以外，其余以代謝產(chǎn)物形式從腎臟（85%）和膽汁（13%）排出。

2 依托咪酯的藥效動(dòng)力學(xué)

2.1 對(duì)顱腦的影響：

依托咪酯具有中樞鎮(zhèn)靜、催眠和遺忘作用，無(wú)鎮(zhèn)痛和肌松作用。其藥理作用可能與GABA受體有關(guān)，GABA受體拮抗劑可以拮抗其作用。

麻醉誘導(dǎo)氣管插管是常引起一定的心血管反應(yīng)，可導(dǎo)致腦流量的增加。依托咪酯誘導(dǎo)期安靜、平穩(wěn)、無(wú)興奮掙扎且有遺忘現(xiàn)象。單次靜脈注射0.2-0.3mg/kg依托咪酯在不影響平均動(dòng)脈壓的情況下，腦血流量減少34%，腦代謝率降低45%，因此腦氧供需比明顯增加，此外，依托咪酯可使項(xiàng)內(nèi)壓隨劑量的增加而顯著下降對(duì)維持腦灌注壓有益，由于依托咪酯能降低腦代謝率和頓內(nèi)壓，因而有一定的腦保護(hù)作用^[1]。余俐等^[2]在高溫高濕環(huán)境下顏腦損傷犬的血流流變學(xué)變化及依托咪酯的神經(jīng)保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯可能通過(guò)降低神經(jīng)細(xì)胞代謝率和保持線粒體等細(xì)胞器功能起到一定的腦保護(hù)作用。沈永倩等^[3]在依托咪酯對(duì)大鼠皮層、海馬腦片缺氧復(fù)氧損傷的保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯對(duì)大鼠皮層、海馬腦片缺氧復(fù)氧損傷具有一定的保護(hù)作用，可能通過(guò)GABAa受體介導(dǎo)，并降低Ca²⁺負(fù)荷有關(guān)。Patel發(fā)現(xiàn)依托咪酯可以減少海馬區(qū)谷氨酸的釋放以及紋狀體多巴胺的釋放，而且這種作用有腦區(qū)特異性。吳劍波^[5]等發(fā)現(xiàn)依托咪酯在腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)中喚醒時(shí)間較丙泊酸更短，更有利于術(shù)中喚醒進(jìn)行功能定位。

2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)旳影響：

依托咪酯的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性與其不影響壓力感受器功能、不影響外周血管舒縮功能和不抑制心肌收縮力有關(guān)。依托咪酯全麻誘導(dǎo)易保持心血管系統(tǒng)功能的穩(wěn)定，這是依托酯的突出優(yōu)點(diǎn)之一。依托咪酯可輕度擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低冠脈阻力，增加血流量，而不增加心肌耗氧量，心肌收縮力也無(wú)明顯變化，有利于心肌氧供不足或心肌受損的病人。陳琉等^[5]比較了硫噴妥鈉、依托咪酯、丙泊酌、咪唑安定四種靜脈麻醉藥物對(duì)老年人血流動(dòng)力學(xué)的影響，由大到小的順序?yàn)楸捶印⑦溥虬捕?、硫噴妥鈉、依托咪酯。Morel^[4]研究發(fā)現(xiàn)在體外循環(huán)下?lián)衿诘男呐K手術(shù)病人單次注射依托咪酯不增加血管活性藥物的用量。Molly研究認(rèn)為兒童全麻誘導(dǎo)劑量使用依托咪酯0.3mg/kg能保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，可安全用于兒童。Toklu等研究顯示使用依托咪酯復(fù)合瑞芬太尼靜脈麻醉行結(jié)腸鏡檢查術(shù)較使用丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼靜脈麻醉患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更穩(wěn)定。

2.3 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響：

依托咪酯對(duì)呼吸的影響包括呼吸頻率和潮氣量減少、呼吸抑制較弱、呼吸暫停較少。Geisz-EversonHA為應(yīng)用依托咪酯保持自主呼吸時(shí)有明顯的優(yōu)越性，即使給氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)性的患者使用依托咪酯也未觀察到組胺釋放現(xiàn)象。依托咪酯對(duì)氣管平滑肌有舒張作用，周欽海等研究依托咪酯對(duì)兔離體氣管平滑肌收縮力的影響，發(fā)現(xiàn)接近于臨床有效血漿濃度的依托咪酯即可顯著抑制氣管平滑肌的收縮，并且有劑量依賴性。胡光俊研究依托咪酯與異丙酚在阻塞性睡眠呼吸暫停癥氣管插管應(yīng)用中的比較發(fā)現(xiàn)使用依托咪酯全麻誘導(dǎo)恢復(fù)時(shí)間顯著快于異丙酚并且比異丙酚更安全。

2.4 對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的影響：

依托咪酯的腎上腺皮質(zhì)抑制作用已受到大量關(guān)注，很大程度上限制了依托咪酯在手術(shù)麻醉和清醒鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用。1983年，F(xiàn)raser.R和Watt報(bào)道，持續(xù)靜脈泵入依托咪酯的ICU病人死亡率以驚人的速度增加，研究發(fā)現(xiàn)是因?yàn)橐劳羞漉?duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制所致。研究研究表明，與其他麻醉誘導(dǎo)劑相比，在應(yīng)激時(shí)依托咪酯對(duì)兒茶酚胺的血漿濃度沒(méi)有明顯影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依托咪酯誘導(dǎo)后，外源性ACTH劑量增加到250pg/ml時(shí)血漿皮質(zhì)醇濃度才開(kāi)始升高，提示依托咪酯在應(yīng)激中明顯鈍化了應(yīng)激反應(yīng)而不影響腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺反應(yīng)。蔣亦紅等對(duì)依托咪酯在腎上腺腫瘤切除術(shù)麻醉的臨床觀察中認(rèn)為小劑量依托咪酯能維持患者麻醉誘導(dǎo)與維持期的生命體征平穩(wěn)，補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素后，可安全用于腎上腺腫瘤切除術(shù)患者的麻醉。Croier]W研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)中，依托咪酯全憑靜脈麻醉藥物總量達(dá)（87±3）mg，患者心血管穩(wěn)定，手術(shù)所致的應(yīng)激反應(yīng)克服了依托咪酯所致的皮質(zhì)醇抑制。劉曉飛等研究表明依托咪酯TCI對(duì)老年患者圍手術(shù)期腎上腺皮質(zhì)的抑制作用超過(guò)24小時(shí)，但皮質(zhì)醇可恢復(fù)到誘導(dǎo)前水平的70%以上，48小時(shí)基本恢復(fù)到原有水平。

2.5 對(duì)休克旳影響：

依托咪酯對(duì)循環(huán)系統(tǒng)功能影響較小易保持循環(huán)功能的穩(wěn)定，Kalogridake等對(duì)比了丙泊酚和依托咪酯復(fù)合芬太尼在直流電復(fù)律的研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)間比丙泊酚短并且心血管功能更穩(wěn)定。周海靜等在靶控依托咪酯復(fù)合瑞芬太尼喉罩全身麻醉用于宮外孕失血性休克手術(shù)臨床研究中發(fā)現(xiàn)宮外孕失血性休克患者，心腦腎供血已受影響，較深的麻醉誘導(dǎo)和插管應(yīng)激反應(yīng)可增加患者發(fā)生心血管意外的危險(xiǎn)，而淺麻醉則引起的插管應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)為心率增快，依托咪酯心血管反應(yīng)小，循環(huán)穩(wěn)定，供氧充分，對(duì)于休克患者有益。徐建設(shè)等在依托咪酯對(duì)高齡和休克病人全麻誘導(dǎo)血流動(dòng)力學(xué)的影響中認(rèn)為依托咪酯對(duì)心血管影響輕微配伍芬太尼用于老年高?；颊呒靶菘嘶颊叩穆樽砜色@得較穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)。依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的短暫的可逆性的抑制，可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，Ehrman等研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重的膿毒血癥和膿毒性休克患者中應(yīng)用依托咪酯并不增加住院病死率，并且依托咪酯組和非依托咪酯組患者的住院病死率沒(méi)有明顯的差別。對(duì)于依托咪酯用于膿毒血癥和/或膿毒性休克的患者，國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，爭(zhēng)論較激烈，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)膿毒血癥和/或膿毒性休克的患者可應(yīng)用依托咪酯，盡管其有腎上腺皮質(zhì)功能的抑制。

2 依托咪酯的臨床應(yīng)用

2.1 依托咪酯在全麻誘導(dǎo)中的應(yīng)用：

依托咪酯對(duì)心血管系統(tǒng)少有影響，冠狀循環(huán)保持穩(wěn)定，心肌耗氧量減少，通?？捎糜谛呐K及大血管手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)，如冠狀動(dòng)脈搭橋，瓣膜置換等手術(shù)，其常用劑量為0.2-0.3mg/kg。王品才等在依托咪酯與異丙酚應(yīng)用于老年女性靜脈快速誘導(dǎo)時(shí)，比較了其對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜注依托咪酯（0.3mg / kg）加芬太尼（4μg / kg）后血壓、心率下降不明顯，與術(shù)前比較無(wú)顯著性差異；而靜注異丙酚（1.5mg / kg）加芬太尼（4μ/ kg）后血壓、心率明顯下降，與術(shù)前比較有顯著性差異。提示依托咪酯應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)可獲得穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，老年患者麻醉誘導(dǎo)藥物應(yīng)優(yōu)先選擇依托咪酯。徐建設(shè)在對(duì)100例老年或出血性休克的手術(shù)患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，依托咪酯0.2-0.3mg / kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，整個(gè)誘導(dǎo)過(guò)程中心功能各指標(biāo)的最大波動(dòng)均不超過(guò)20%，說(shuō)明依托咪酯麻醉誘導(dǎo)對(duì)高齡和休克病人血液動(dòng)力學(xué)的影響輕微，對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的病人，依托咪酯是麻醉誘導(dǎo)的較佳選擇。

2.2 依托咪酯在全麻維持中的應(yīng)用：

持續(xù)輸注依托咪酯后，由于其較短的時(shí)量相關(guān)半衰期，即使長(zhǎng)時(shí)間輸注患者依然蘇醒迅速。但長(zhǎng)時(shí)間大量用藥引發(fā)的腎上腺皮質(zhì)功能不全（AI）需給予關(guān)注，特別是對(duì)于重癥感染、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及腎上腺皮質(zhì)功能（AI）不全的患者，依托咪酯須慎用或禁用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)依托咪酷可安全用于心臟外科手術(shù)的麻醉維持。王子申等研究認(rèn)為依托咪酯脂肪乳對(duì)心血管反應(yīng)的影響較丙泊酚輕微，為高齡患者的全身麻醉維持理想用藥；依托咪酷對(duì)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生抑制作用但其作用短暫而可逆，只要高齡患者無(wú)明顯腎上腺皮質(zhì)功能減退，手術(shù)時(shí)間短于3h，依托咪酯脂肪乳復(fù)合瑞芬太尼可安全用于患者的TIVA。Fruergaard K等人研究發(fā)現(xiàn)，除手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或既往存在腎上腺皮質(zhì)功能不全（AI）的病人應(yīng)慎用外，在臨床麻醉時(shí)，較常規(guī)靜吸復(fù)合麻醉，依托咪酯全憑靜脈麻醉維持血流動(dòng)力學(xué)更為平穩(wěn)，且蘇醒時(shí)間較短，副作用少，麻醉效果理想。

2.3 依托咪酯用于門(mén)診短小手術(shù)的鎮(zhèn)靜：

依托咪酯是一種速效、短效靜脈麻醉藥物，具有起效快、恢復(fù)迅速、蘇醒后意識(shí)完全恢復(fù)且對(duì)手術(shù)無(wú)記憶、心血管反應(yīng)小等諸多優(yōu)點(diǎn)。因此適用于施行簡(jiǎn)短的手術(shù)或特殊檢查的門(mén)診病人，如無(wú)痛人流手術(shù)、支撐喉鏡檢查、內(nèi)窺鏡檢查等。錢(qián)鏞在依托咪酯脂肪乳應(yīng)用于無(wú)痛人流術(shù)中的研究中發(fā)現(xiàn)，依托咪酯0.05-0.1mg / kg復(fù)合舒芬太尼0. 5|ag / kg，麻醉效果佳，患者呼吸循環(huán)穩(wěn)定、不良反應(yīng)少，安全可靠，術(shù)后清醒快，沒(méi)有宮縮痛，患者滿意率高，適用于人流術(shù)的麻醉。任子斌等160例無(wú)痛胃鏡檢查效果中觀察到依托咪酯不良反應(yīng)少，價(jià)格低，安全范圍廣，門(mén)診一般條件下，麻醉專業(yè)人員均能保證這類手術(shù)患者的安全性。

2.4 依托咪酯在椎管內(nèi)麻醉病人鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用：

蔣奕紅等人進(jìn)行了靶控輸注依托咪酯用于椎管內(nèi)麻醉病人鎮(zhèn)靜的可行性究，使依托咪酯維持在0.4mg/L左右，鎮(zhèn)靜效果滿意，術(shù)后蘇醒迅速，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。研究結(jié)果證實(shí)依托咪酯持續(xù)靶控輸注可以安全有效的應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉病人的術(shù)中鎮(zhèn)靜。

2.5 依托咪酯用于急診病人的鎮(zhèn)靜：

在鎮(zhèn)靜時(shí)，依托咪酯表現(xiàn)出較明顯的副作用為肌陣攣，輔用阿片類或苯二氮卓類藥物可減少該副作用的發(fā)生。 FaIkJ等人研究表明，依托咪酯（0.15mg/kg～0.22mg/kg）應(yīng)用于急診病人的鎮(zhèn)靜時(shí)，起效迅速，藥效短，代謝快，對(duì)呼吸系統(tǒng)的抑制作用輕微，無(wú)呼吸抑制等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，且病人血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，為急診病人鎮(zhèn)靜的理想用藥。Miner JR等研究表明也依托咪酯和丙泊酚都可以安全地用于急診室病人鎮(zhèn)靜，為急診病人鎮(zhèn)靜的理想用藥。

2.6 依托咪酯在ICU低速持續(xù)靜脈輸注維持鎮(zhèn)靜的應(yīng)用：

在工CU中常使用丙泊酚低濃度或低速持續(xù)靜脈輸注來(lái)維持重癥患者的鎮(zhèn)靜，有時(shí)也可以使用依托咪醋脂肪乳劑，但是由于依托咪醋對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，需要在麻醉醫(yī)師指導(dǎo)下，并且要監(jiān)測(cè)患者的腎上腺皮質(zhì)功能。

2.7 依托咪酯在小兒科手術(shù)中的應(yīng)用：

嬰幼兒因其生理解剖、循環(huán)的特點(diǎn)，加之?huà)胗變簩?duì)手術(shù)不配合，大部分情況下需采取對(duì)呼吸和循環(huán)影響較大的全麻方式。依托咪酯起效快，持續(xù)時(shí)間短，對(duì)呼吸、循環(huán)影響輕微，且術(shù)后蘇醒迅速，通常與氯胺酮或七氟醚復(fù)合應(yīng)用在術(shù)中便于調(diào)節(jié)麻醉深度，維持患兒生命體征處于穩(wěn)定狀態(tài)。手術(shù)結(jié)束后患兒能夠迅速蘇醒，提高麻醉安全性，有效防止術(shù)后缺氧和低血壓的發(fā)生。Mayer等比較異丙酚與依托咪醋脂肪乳劑在血流動(dòng)力學(xué)、血管相容性和術(shù)后惡心、嘔吐的情況，研究顯示依托咪醋組的副作用較異丙酚少，自主呼吸恢復(fù)快，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，較少引起靜脈注射痛（這對(duì)于患兒來(lái)說(shuō)尤為重要）。而肌陣攣較異丙酚組多，術(shù)后惡心、嘔吐兩組無(wú)差異，故依托咪酷比較適合兒科手術(shù)。

2.8 依托咪酯在治療兒童嚴(yán)重庫(kù)興病引起的皮質(zhì)醇增多癥中的應(yīng)用：

依托咪酯具有腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用，這是其臨床應(yīng)用中我們最不愿看到的副作用之一，而恰恰是這樣的副作用，可能會(huì)為那些腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的患者帶來(lái)了希望。Greening JE等研究表明，小劑量、短時(shí)間靜脈持續(xù)輸注依托咪酯可安全有效的治療兒童庫(kù)興病導(dǎo)致的嚴(yán)重皮質(zhì)醇增多癥。實(shí)驗(yàn)中依托咪酯是以3mg/h的速度持續(xù)靜脈輸注，一天內(nèi)通過(guò)該方法可將患兒血漿皮質(zhì)醇濃度由1250nmol/I降至250nmol/l。研究結(jié)果表明，這種方法較行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)治療作用出現(xiàn)要早，病人創(chuàng)傷小，效果更好。

3 總結(jié)

綜上所述，依托咪酯屬于起效快速的靜脈麻醉藥，體內(nèi)代謝及清除均較快，持續(xù)輸注無(wú)明顯蓄積，清醒迅速安全，安全界限廣，對(duì)呼吸無(wú)明顯抑制，心血管系統(tǒng)穩(wěn)定，術(shù)中無(wú)記憶。該藥作為靜脈復(fù)合麻醉成分之一已廣泛應(yīng)用于臨床，特別適用于年老、體弱、血容量較低以及具有心血管疾病的病人。綜合目前的研究報(bào)告，從臨床實(shí)際應(yīng)用的角度，可以認(rèn)為誘導(dǎo)劑量依托咪酯引起的短暫腎上腺皮質(zhì)抑制作用臨床意義不大，長(zhǎng)期反復(fù)臨床應(yīng)用時(shí)要注意監(jiān)測(cè)并預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能抑制所造成的不良反應(yīng)。

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