CPP-ACP預(yù)防頭頸部腫瘤患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感的臨床研究

張德輝 張小濤 彭 洪 孫海濤

CPP-ACP預(yù)防頭頸部腫瘤患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感的臨床研究

張德輝①?gòu)埿谂?洪③孫海濤①

目的：比較酪蛋白磷酸多肽-無(wú)定形磷酸鈣（CPP-ACP）的再礦化糊劑和Duraphat Varnish保護(hù)漆預(yù)防頭頸部腫瘤患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感的療效。方法：112例頭頸部腫瘤患者，隨機(jī)分為CPP-ACP再礦化糊劑組（實(shí)驗(yàn)組）和Duraphat Varnish保護(hù)漆組（對(duì)照組）。實(shí)驗(yàn)組：含900 ppm的CPP-ACP再礦化糊劑于放療前1天起涂抹牙面，1次/天，療程為5周；對(duì)照組：含5%氟化鈉的Duraphat Varnish保護(hù)漆于放療前1天起涂抹牙面，1次/天，療程為5周。分別觀察兩組患者放療前、放療后12個(gè)月的齲失補(bǔ)牙數(shù)（DMFT）、齲失補(bǔ)牙面數(shù)（DMFS）和牙本質(zhì)敏感程度并進(jìn)行比較。結(jié)果：兩組放療前，DMFT、DMFS和牙本質(zhì)敏感程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與放療前比較，放療后12個(gè)月兩組DMFT、DMFS和牙本質(zhì)敏感程度均明顯升高，且對(duì)照組的DMFT、DMFS和牙本質(zhì)敏感程度較實(shí)驗(yàn)組升高更明顯（P＜0.05）。結(jié)論：CPP-ACP在預(yù)防頭頸部腫瘤患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感方面有較好療效，值得臨床應(yīng)用。

酪蛋白磷酸多肽-無(wú)定形磷酸鈣 放射性齲齒 齲失補(bǔ)牙數(shù) 齲失補(bǔ)牙面數(shù) 牙本質(zhì)敏感

放射治療是頭頸部惡性腫瘤的重要治療手段，而放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感是常見(jiàn)的口腔放療反應(yīng)［1］。傳統(tǒng)的預(yù)防放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感的方法是使用氟化物保護(hù)漆，但氟化物存在一定程度的局限性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型抗齲生物制劑酪蛋白磷酸多肽-無(wú)定形磷酸鈣（casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate，CPP-ACP）因其作用時(shí)間和效力均強(qiáng)于普通的鈣磷再礦化液而廣受關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)以及人體試驗(yàn)研究等均顯示CPP-ACP具有預(yù)防齲齒和牙本質(zhì)敏感的作用［2-4］。本研究對(duì)接受放療的頭頸部腫瘤患者的牙面局部應(yīng)用CPP-ACP再礦化糊和Duraphat Varnish保護(hù)漆，比較兩組放療前和放療后12個(gè)月的齲失補(bǔ)牙數(shù)（decay missing filling tooth，DMFT）、齲失補(bǔ)牙面數(shù)（decay missing filling surface，DMFS）以及牙本質(zhì)敏感程度的變化，探討CPP-ACP在預(yù)防放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感方面的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1）既往未行頭頸部放療；2）年齡18～65歲；3）經(jīng)病理學(xué)診斷為頭頸部惡性腫瘤；4）ECOG為0～1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)1年；5）患者愿意接受隨訪，并自愿簽署知情同意書(shū)。

選取2009年3月至2013年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院口腔科、腫瘤科和耳鼻喉科治療并行放療的頭頸部腫瘤患者112例。其中男性75例，女性37例；年齡28～63歲，平均年齡（45±2）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為CPP-ACP再礦化糊劑組（實(shí)驗(yàn)組）56例和Duraphat Varnish保護(hù)漆組（對(duì)照組）56例；兩組的防齲材料分別為含900 ppm的CPP-ACP的局部再礦化糊劑（GC Tooth Mousse，日本GC公司）和含5%氟化鈉的Duraphat Varnish保護(hù)漆（美國(guó)高露潔公司）。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查后批準(zhǔn)。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤、口腔平均劑量等項(xiàng)目經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

放療前常規(guī)口腔檢查和處理：椅位常規(guī)口腔檢查，詳細(xì)記錄兩組患者放療前兩側(cè)牙齒的DMFT、DMFS、牙本質(zhì)敏感程度、口腔黏膜以及牙周情況；放療前口腔處理包括患者放療前全口齦上潔治，齲齒的充填，放療前14天殘根的拔除。放療均采用適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，放療后12個(gè)月復(fù)查兩組患者的DMFT、DMFS和牙本質(zhì)敏感程度。

實(shí)驗(yàn)組：在患者放療前1天首次由醫(yī)生椅位示范完成，以后由患者自行完成。使用75%酒精清潔牙面，水槍沖洗，氣槍干燥牙面，利用棉拭子蘸取含900 ppm CPP-ACP的局部再礦化糊劑均勻涂抹牙面，等待至少3 min，患者在治療后30 min內(nèi)不能進(jìn)食和刷牙，1次/天，療程為5周。

對(duì)照組：在患者放療前1天首次由醫(yī)生椅位示范完成，以后由患者自行完成。清潔牙齒后，利用棉拭子蘸取含5%氟化鈉的Duraphat Varnish保護(hù)漆液體均勻涂抹牙面2次，時(shí)間約3 min，患者在治療后2 h內(nèi)不能進(jìn)食和刷牙，1次/天，療程為5周。

牙本質(zhì)敏感程度測(cè)定：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS），0分表示無(wú)痛，10分表示劇痛?；颊吒鶕?jù)自我感覺(jué)在其上標(biāo)注記號(hào)，表示疼痛程度。具體操作方法：用一探針施以40 g重量的力在各牙頸部探診時(shí)的壓力測(cè)試VAS值；用-20℃冰箱中取出的冰塊裝入橡膠手套中，棉卷干燥壓面，垂直貼于牙頸部，停留1 s，記錄其VAS值。分別取兩組VAS數(shù)值的平均值，得出相應(yīng)牙齒的VAS值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組DMFT和DMFS的比較

112例患者全部完成試驗(yàn)，并在放療后12個(gè)月全部得到回訪。放療前，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的DMFT和DMFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與放療前比較，兩組DMFT和DMFS在放療后12個(gè)月均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與實(shí)驗(yàn)組相比，對(duì)照組的DMFT和DMFS升高更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組牙本質(zhì)敏感程度比較

放療前，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的牙本質(zhì)敏感程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組的牙本質(zhì)敏感度在放療后12個(gè)月均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與實(shí)驗(yàn)組相比，對(duì)照組的牙本質(zhì)敏感度升高更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 放療前和放療后12個(gè)月兩組患者DMFT和DMFS比較 （±s）Table 1 Comparison of the DMFT and DMFS numbers between the experimental group and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

表1 放療前和放療后12個(gè)月兩組患者DMFT和DMFS比較 （±s）Table 1 Comparison of the DMFT and DMFS numbers between the experimental group and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

Group n t P t P The experimental group The control group 56 56 -4.315 -5.092＜0.001＜0.001 -3.059 -5.106 0.003＜0.001 t P DMFT Before radiotherapy 1.77±1.19 2.00±1.25 -1.006 0.317 12 months after radiotherapy 2.89±1.55 3.70±2.16 -2.266 0.025 DMFS Before radiotherapy 3.34±2.53 3.44±2.53 -0.221 0.826 12 months after radiotherapy 4.71±3.27 6.69±3.99 -2.122 0.036

表2 放療前和放療后l2個(gè)月兩組患者牙本質(zhì)敏感度比較 （±s）Table 2 Comparison of the dental sensitivity between the experimental and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

表2 放療前和放療后l2個(gè)月兩組患者牙本質(zhì)敏感度比較 （±s）Table 2 Comparison of the dental sensitivity between the experimental and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

Group The experimental The control group n Dental sensitivity t P 56 56 -2.925 -3.607 0.003＜0.001 t P Before radiotherapy 2.33±2.22 2.49±2.07 -0.244 0.808 12 months after radiotherapy 3.68±2.47 4.66±2.12 -2.122 0.036

3 討論

頭頸部腫瘤是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，包括頸部、耳鼻喉科以及口腔頜面部腫瘤等，發(fā)病率位居惡性腫瘤第六位，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。放射治療是頭頸部惡性腫瘤的重要治療手段［5］。放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感是頭頸部惡性腫瘤放療后常見(jiàn)口腔反應(yīng)，預(yù)防和處理放射性口腔反應(yīng)成為臨床上和隨訪中非常重要和必要的工作。有研究發(fā)現(xiàn)正常牙齒受到一定劑量照射后短期內(nèi)即可出現(xiàn)牙釉質(zhì)脫礦，抗酸性下降，導(dǎo)致放療后齲活性升高［6］。同時(shí)涎腺受到照射后唾液量減少，漿液性液體減少明顯，唾液pH值下降，口腔局部環(huán)境酸性化，引起菌群失調(diào)和細(xì)菌滋生，促進(jìn)齲齒的發(fā)生［7］。而當(dāng)牙釉質(zhì)或牙骨質(zhì)遭到破壞時(shí)，適當(dāng)刺激作用于牙本質(zhì)，引起牙本質(zhì)敏感，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。氟化物對(duì)促進(jìn)放療后牙釉質(zhì)再礦化以及預(yù)防牙本質(zhì)敏感具有積極治療作用［8］。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，氟化物的長(zhǎng)期運(yùn)用可能導(dǎo)致耐氟菌株的選擇性生長(zhǎng)，并導(dǎo)致急、慢性氟中毒及氟牙癥的出現(xiàn)，而且氟制劑存在與牙面結(jié)合力差、口內(nèi)存留時(shí)間短等缺點(diǎn)［9］。新型的抗齲生物制劑CPP-ACP因其生物特性?xún)?yōu)于傳統(tǒng)的鈣磷礦化液及氟化物防齲制劑而廣受關(guān)注，成為目前研究熱點(diǎn)。

CPP-ACP是天然蛋白中提取的無(wú)細(xì)胞毒性的生物活性肽-酪蛋白磷酸肽（CPP）在溶液狀態(tài)下與非結(jié)晶型磷酸鈣（ACP）結(jié)合形成可溶性復(fù)合物［9］。有研究表明CPP-ACP中的鈣磷離子通過(guò)轉(zhuǎn)化成中性離子和離子對(duì)，可相對(duì)無(wú)阻礙地進(jìn)入牙釉質(zhì)表面下層，在早期脫礦的牙釉質(zhì)病損表面和病損區(qū)，帶電離子和中性離子之間的平衡維持了進(jìn)入病損區(qū)的中性離子的活性梯度，并在進(jìn)入病損區(qū)后轉(zhuǎn)變?yōu)閹щ婋x子，最終在病變區(qū)為晶體生長(zhǎng)長(zhǎng)期提供Ca2+和PO43-［10］。Cochrane等［4］統(tǒng)計(jì)分析顯示，文獻(xiàn)報(bào)道的17個(gè)臨床試驗(yàn)中有16個(gè)結(jié)果顯示CPP-ACP具有良好的抑制牙釉質(zhì)脫礦和再礦化作用。1995年Reynolds等［11］首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CPP-ACP具有抗齲作用。Mazzaoui等［12］將CPP-ACP加入玻璃離子粘固劑后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牙本質(zhì)提高了33%的抗微拉伸強(qiáng)度和23%的抗壓強(qiáng)度，并且抑制牙釉質(zhì)脫礦。而Tantbirojn等［13］在經(jīng)碳酸飲料侵蝕過(guò)的牙釉質(zhì)表面使用CPP-ACP的體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CPP-ACP較氟化物具有更有效的抗牙釉質(zhì)侵蝕和抗牙本質(zhì)敏感作用。因此本研究通過(guò)比較CPP-ACP和氟化物預(yù)防頭頸腫瘤患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感的療效，探討CPP-ACP在預(yù)防放射性齲齒和牙齒敏感度方面的作用。

本研究放療前，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的DMFT和DMFS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組DMFT和DMFS在放療后12個(gè)月均明顯升高（P＜0.05），提示牙齒受到放射治療后可出現(xiàn)齲活性增高。兩組比較結(jié)果顯示，在放療后12個(gè)月，對(duì)照組的DMFT和DMFS升高更為明顯（P＜0.05），而實(shí)驗(yàn)組升高較低，可見(jiàn)CPP-ACP較氟化物具有更有效的預(yù)防放射性齲齒作用。Somasundaram等［9］在體外試驗(yàn)中比較了CPP-ACP組、空白組和含氟牙膏組對(duì)牙釉質(zhì)的保護(hù)作用，結(jié)果顯示CPP-ACP顯著減少了牙齒損傷的深度，病變深度較空白組減少了65.66%，較含氟牙膏組減少20.22%，CPP-ACP明顯縮減了牙齒病變深度，結(jié)果同樣顯示CPP-ACP較氟化物具有更有效的預(yù)防放射性齲齒的作用，與本研究結(jié)論一致。有研究顯示CPP-ACP的抗齲機(jī)制可能是CPP使ACP固定于牙齒表面，穩(wěn)定礦化液中的游離鈣、磷離子，固定鈣、磷于牙齒表面，緩沖菌斑酸性環(huán)境，抑制細(xì)菌粘附，產(chǎn)生間接抑菌、殺菌作用，降低釉質(zhì)脫礦，增強(qiáng)其礦化［14-15］。

本研究采用主觀敏感VAS值作為評(píng)價(jià)牙本質(zhì)敏感的指標(biāo)，放療前實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的牙本質(zhì)敏感程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的牙本質(zhì)敏感程度在放療后12個(gè)月均明顯升高（P＜0.05），提示牙齒受到放射治療后可出現(xiàn)牙本質(zhì)敏感程度增高現(xiàn)象。兩組比較結(jié)果顯示，在放療后12個(gè)月，對(duì)照組升高更為明顯（P＜0.05），可見(jiàn)CPP-ACP較氟化物具有更有效的預(yù)防牙本質(zhì)敏感作用。有報(bào)道在牙本質(zhì)敏感治療方面，CPP-ACP涂抹于暴露的牙本質(zhì)表面時(shí)，其所含的蛋白質(zhì)成分會(huì)與牙體組織迅速形成強(qiáng)有力的結(jié)合，在牙本質(zhì)小管內(nèi)形成礦物質(zhì)突，從而封閉牙本質(zhì)小管［16］。Gandolfi等［17］研究也顯示CPP-ACP可有效封閉牙本質(zhì)小管，可有效用于牙本質(zhì)敏感的治療。

綜上所述，本研究對(duì)頭頸部腫瘤放療患者使用CPP-ACP預(yù)防放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感，取得了較氟化物更好的療效，而且CPP-ACP克服氟化物防齲的局限性。患者可以每日自用，方便，無(wú)任何毒副作用，安全性好。本研究提示CPP-ACP在預(yù)防頭頸部腫瘤放療患者放射性齲齒和牙本質(zhì)敏感方面有較好療效，且成本低，使用方便，值得臨床應(yīng)用。但對(duì)確切的作用機(jī)制、遠(yuǎn)期療效以及有效的實(shí)際應(yīng)用，仍需擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步研究探討和證實(shí)。

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（2014-06-24收稿）

（2014-08-11修回）

（本文編輯：邢穎）

Casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate nanocomplexes as a preventive agent for radiation caries and dental sensitivity in irradiated head and neck cancer patients

Dehui ZHANG1,Xiaotao ZHANG2,Hong PENG3,Haitao SUN1

Xiaotao ZHANG;E-mail:zljyjd@126.com
1Department of Stomatology,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences,Beijing 100038,China;2Cancer Prevention and Treatment Center,Qingdao Cancer Hospital and The Second Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266042,China;3Department of Otorhinolaryngology,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences,Beijing 100038,China

Objective:To compare the efficacy of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate nanocomplexes (CPP-ACP)and Duraphat varnish on preventing radiation caries and dentin hypersensitivity(DH)in irradiated head and neck cancer patients.Methods:A total of 112 patients with head and neck cancer who will undergo radiotherapy were selected and randomly divided into the CPP-ACP group(experimental group)and the Duraphat varnish group(control group).A day prior to the scheduled radiotherapy,CPP-ACP containing paste had been applied once a day for 5 weeks to the teeth surface of the experimental group.Duraphat varnish was applied with the same frequency in the control group.The decay missing filling tooth(DMFT),decay missing filling surface (DMFS),and DH of two groups before radiotherapy and 12 months after radiotherapy were observed and statistically analyzed.Results:Before radiotherapy,DMFT,DMFS,and DH showed no significant differences between the groups(P＞0.05).However,significant increase in DMFT,DMFS,and DH was noted in the two groups 12 months after the radiotherapy(P＜0.05).A higher increase was observed in the DMFT,DMFS,and DH of the control group compared with those in the experimental group(P＜0.05).Conclusion:CPP-ACP effectively reduced radiation caries and sensitivity in irradiated head and neck cancer patients and deservesclinical application.

CPP-ACP,radiation caries,decay missing filling tooth,decay missing filling surface,dentin hypersensitivity

10.3969/j.issn.1000-8179.20141018

①首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院口腔科（北京市100038）；②青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，青島市腫瘤醫(yī)院腫瘤防治中心；③首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院耳鼻喉科

張小濤 zljyjd@126.com

張德輝 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)檠荔w牙髓病牙周病治療。

E-mail：qdzlyy2014@126.com