藥物預(yù)防ERCP術(shù)后急性胰腺炎的臨床對(duì)照研究

劉少鋒,袁鶴鳴,陳藤千,楊培秀

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 消化內(nèi)科,安徽 蕪湖 241001)

隨著消化內(nèi)鏡診療技術(shù)的快速發(fā)展，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)及相關(guān)治療技術(shù)在膽管和胰腺疾病診治中的優(yōu)點(diǎn)已被廣泛接受，但其作為一種侵襲性診療手段，具有一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。其中ERCP術(shù)后急性胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，早年國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率為1.0%～40.0%[1-2]，在統(tǒng)一相關(guān)概念后，PEP報(bào)道的發(fā)生率為2%～9%[3]。ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥更常見(jiàn)，術(shù)后3～12 h血淀粉酶均超過(guò)正常值上限3倍的發(fā)生率可達(dá)10%[4]，術(shù)后3 h(或4 h)超過(guò)正常值上限5倍的發(fā)生率為6%～7%[4-5]。因此近年來(lái)PEP的預(yù)防，尤其藥物預(yù)防一直是研究的熱點(diǎn)。但現(xiàn)有研究的結(jié)果相互之間爭(zhēng)議較大，預(yù)防性用藥的效果、種類、時(shí)間等多個(gè)方面均無(wú)明確結(jié)論。

因此，為了使ERCP相關(guān)診療技術(shù)的應(yīng)用更加安全，同時(shí)合理用藥和降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本課題通過(guò)對(duì)照分析使用不同藥物和不同時(shí)間點(diǎn)給藥時(shí)PEP的發(fā)生情況，研究藥物對(duì)PEP的預(yù)防作用；并且利用我院豐富的臨床資料，進(jìn)一步總結(jié)PEP的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年1月～2012年12月我院消化內(nèi)科收治的因膽胰疾病擬行診斷和治療性ERCP的患者,根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，分為三個(gè)低危組(Ls1、Ls2、L0)和四個(gè)高危組(Hs1、Hs2、Hg1、Hg2)，在完成ERCP相關(guān)檢查和治療后，根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，將達(dá)到剔除條件的剔除。

1.2 分組方案 入選低危組必須符合以下所有條件：①年齡≥39歲，<80歲；②單個(gè)肝外膽管結(jié)石；③術(shù)前無(wú)明顯感染表現(xiàn)，無(wú)發(fā)熱;④無(wú)2次及以上的胰腺炎病史;⑤無(wú)ERCP診治病史;⑥術(shù)前1周內(nèi)未發(fā)胰腺炎。低危組剔除條件：符合以下任一條件者即剔除：①術(shù)中造影前十二指腸乳頭插管大于5次；②檢查時(shí)間超過(guò)1 h；③胰管顯影>2次；④肝外膽管殘留結(jié)石；⑤乳頭預(yù)切開(kāi)；⑥因其他突發(fā)疾病未完成治療計(jì)劃的(包括提前自動(dòng)出院和死亡)。

入選高危組必須符合以下條件之一：①年齡<39歲；②多發(fā)肝外膽管結(jié)石(≥2枚);③術(shù)前有明顯膽道感染表現(xiàn)；④2次及以上的胰腺炎病史;⑤ERCP術(shù)后胰腺炎病史；⑥畢羅2式胃大部切除術(shù)病史。高危組剔除條件：因其他突發(fā)疾病未完成治療計(jì)劃的(包括提前自動(dòng)出院和死亡)。

1.3 預(yù)防用藥和檢測(cè) 符合低危組入選標(biāo)準(zhǔn)的病例分為3組，①Ls1組:術(shù)前1 h始持續(xù)靜脈滴注生長(zhǎng)抑素共24 h,25 μg/h；②Ls2組: 術(shù)后即刻開(kāi)始持續(xù)靜脈滴注生長(zhǎng)抑素共24 h,25 μg/h；③L0組：為空白對(duì)照組，不使用生長(zhǎng)抑素。

符合高危組入選標(biāo)準(zhǔn)的病例分為4組，①Hs1組：術(shù)前1 h始持續(xù)靜脈滴注生長(zhǎng)抑素25 μg/h共 24 h；②Hs2組：術(shù)后即刻開(kāi)始持續(xù)靜脈滴注生長(zhǎng)抑素25 μg/h共24 h；③Hg1組：術(shù)前1h靜脈滴注加貝酯0.4 g/4～5 h,st；④Hg2組：術(shù)后靜脈滴注加貝酯0.4 g/4～5 h,st。低、高危組所有入選病例均在術(shù)前1 h始靜脈滴注生理鹽水或預(yù)防性藥物共24 h。

檢測(cè)和記錄相關(guān)指標(biāo)：術(shù)前患者的肝功能、心肺功能評(píng)估，術(shù)前12 h內(nèi)和術(shù)后3 h、12 h、24 h的血常規(guī)、血尿淀粉酶、血脂肪酶和C反應(yīng)蛋白(CRP，術(shù)后3 h時(shí)不檢測(cè))；并觀察記錄體溫等基本生命體征和腹痛、嘔吐等臨床表現(xiàn)。術(shù)中全程記錄手術(shù)的完成情況，包括乳頭插管次數(shù)、胰管有無(wú)顯影、有無(wú)行乳頭預(yù)切開(kāi)術(shù)、有無(wú)結(jié)石殘留和手術(shù)時(shí)間等。術(shù)前分組、手術(shù)過(guò)程和術(shù)后記錄有專人分別完成，并且均不參與ERCP相關(guān)操作。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)，ERCP術(shù)后胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：ERCP檢查或治療術(shù)后血清淀粉酶升高大于正常值上限的3倍以上并超過(guò)24 h，并伴有新發(fā)腹痛或原有腹痛加重。并參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2003年，草案)》[6]ERCP術(shù)后胰腺炎分為輕度和重度。術(shù)后高淀粉酶血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：術(shù)后3 h血清淀粉酶升高大于正常值上限的2倍且持續(xù)24 h以上，但無(wú)腹痛、發(fā)熱等胰腺炎的臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在該時(shí)間段我科共收治相關(guān)患者824人(符合條件的多次住院者重復(fù)計(jì)算)，最終入選低危組75人(男∶女為40∶35),年齡39～78歲(中位數(shù)66)，診斷性ERCP 9例，治療性ERCP 66例；入選高危組295人(男∶女為156∶139)，年齡21～86歲(中位數(shù)62)，診斷性ERCP 17例，治療性ERCP 258例。

低危組并發(fā)高淀粉酶血癥(hyperamylasemia，HA)7例(男∶女為3∶4)，其中曾有5年以上大量飲酒史者1例，合并糖尿病1例。并發(fā)急性胰腺炎2例(男∶女為1∶1)，均為輕度胰腺炎，合并糖尿病1例。

高危組并發(fā)高淀粉酶血癥29例(男∶女為11∶18)，其中曾有5年以上大量飲酒史者3例，合并糖尿病3例。并發(fā)急性胰腺炎14例(男∶女為5∶9)，其中輕度胰腺炎12例，重度2例。輕度胰腺炎中，行球囊擴(kuò)張術(shù)1例，合并糖尿病2例，5年以上大量飲酒史者2例；重度胰腺炎中，1例于術(shù)后第8天合并多臟器功能不全死亡。

2.2 低危組HA和PEP的發(fā)生率及血清淀粉酶和C反應(yīng)蛋白的比較 結(jié)果顯示各低危組(Ls1、Ls2、L0)之間HA和PEP的發(fā)生率的兩兩比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1；并且術(shù)前、術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的各組之間CRP和血淀粉酶的兩兩比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 高危組HA和PEP的發(fā)生率及血清淀粉酶和C反應(yīng)蛋白的比較 高危組各組間的HA和PEP的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。與Hs1(術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素組)相比，Hg1和Hg2(使用加貝酯組)的HA發(fā)生率均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008 3),使用生長(zhǎng)抑素患者(Hs1+s2組)的HA和PEP的發(fā)生率低于使用加貝酯者(Hg1+g2組)(P<0.05)。術(shù)前各組之間CRP和血淀粉酶水平相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，但各組之間術(shù)后12 h血淀粉酶和術(shù)后24 hCRP水平有明顯差異(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表1 低危組高淀粉酶血癥和急性胰腺炎的發(fā)生率[例(%)]

注：*Fisher精確概率法的P值

表2 低危組血清CRP和淀粉酶的比較

表3 高危組高淀粉酶血癥和急性胰腺炎的發(fā)生率[例(%)]

注：Fisher精確概率法的P值；*與Hs1比較：P<0.0083

表4 高危組血清CRP和血淀粉酶的比較

注：與Hs1比較：◇P=0.026，△P=0.034;◆P=0.004，▲P=0.022

2.4 高危組PEP危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)分析 見(jiàn)表5。

表5 高危組危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)分析[例(%)]

注：Fisher精確概率法的P值，*僅指膽總管結(jié)石的患者，#指高淀粉酶血癥和胰腺炎均未發(fā)生的患者

3 討論

由于PEP的發(fā)生必將增加患者痛苦、住院時(shí)間及費(fèi)用，甚至危及患者生命，因此在ERCP技術(shù)已經(jīng)成熟的今天，減少PEP的發(fā)生仍然是臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)心的問(wèn)題。在研究和總結(jié)引起PEP的危險(xiǎn)因素方面，雖存在爭(zhēng)議，但也形成了幾點(diǎn)共識(shí)[3,7]。第一，臨床預(yù)防PEP主要集中在三個(gè)方面：①操作者的經(jīng)驗(yàn)水平，有無(wú)進(jìn)行專門(mén)的培訓(xùn)和高級(jí)專家的及時(shí)指導(dǎo)[8];②手術(shù)前的基礎(chǔ)疾病或特殊性；③操作者的方法。第二，有多個(gè)高危因素已經(jīng)得到確認(rèn)[9-10]：Oddi括約肌功能障礙、年齡<39歲、有胰腺炎或PEP病史、多次插管和胰管顯影、插管困難和預(yù)切開(kāi)、術(shù)中疼痛、經(jīng)膽道括約肌球囊擴(kuò)張術(shù)取石等。而性別等其他因素各家報(bào)道不一，F(xiàn)reeman等[11]認(rèn)為性別是肯定相關(guān)因素，而Cheng等認(rèn)為無(wú)關(guān)[12]。第三，必要的技術(shù)預(yù)防措施[13-14]和預(yù)防性用藥。藥物預(yù)防PEP的研究是當(dāng)前的熱點(diǎn)，可分為以下4種：抑制胰酶的分泌、抑制胰酶的活性、阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及緩解術(shù)后括約肌的高壓?，F(xiàn)有的研究結(jié)果很不一致，甚至相互矛盾，難以令人滿意。例如Testoni PA等[15]認(rèn)為加貝酯使用有效、Arvanitidis D等[16]認(rèn)為生長(zhǎng)抑素有效，Andriulli A等[17-18]則認(rèn)為短時(shí)間應(yīng)用加貝酯或生長(zhǎng)抑素不能預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。雖然國(guó)內(nèi)多家知名單位2004年報(bào)道的一項(xiàng)多中心研究顯示奧曲肽對(duì)ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥均有預(yù)防作用[19]，但之后又有更大樣本研究提出相反的結(jié)論，并提出奧曲肽可能增加Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力[20]。

本課題參照既往研究資料，預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，把患者分為低危組和高危組。我們充分兼顧臨床實(shí)踐、醫(yī)療安全和研究需要，在低危組中設(shè)置安慰劑(生理鹽水)對(duì)照組，而在高危組未設(shè)安慰劑對(duì)照組。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初也吸取同類研究的經(jīng)驗(yàn)和不足，結(jié)合藥物代謝特點(diǎn)和作用機(jī)制，選擇藥物和用藥方案。本研究結(jié)果顯示：①高危組各組間的HA和PEP的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素明顯降低HA的發(fā)生率；預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素的患者，HA和PEP的發(fā)生率低于使用加貝酯；可見(jiàn)生長(zhǎng)抑素預(yù)防性使用的價(jià)值高于加貝酯。②在高危組病例，減少并發(fā)PEP和高淀粉酶血癥方面，術(shù)前、術(shù)后使用生長(zhǎng)抑素之間無(wú)顯著差異；術(shù)后使用生長(zhǎng)抑素似乎優(yōu)于加貝酯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③低危組患者，不論是否使用生長(zhǎng)抑素，以及術(shù)后或術(shù)前使用，各組之間均無(wú)顯著差異?？赡芘c該組患者PEP的發(fā)生率較低有關(guān)，尚不能提示生長(zhǎng)抑素或加貝酯不具有預(yù)防作用。因此該類病例無(wú)使用生長(zhǎng)抑素及加貝酯預(yù)防胰腺炎的必要。④具有胰腺炎病史、乳頭多次插管和手術(shù)時(shí)間超過(guò)1h的高危組患者，其發(fā)生胰腺炎和高淀粉酶血癥的幾率也相對(duì)較高。

血清淀粉酶對(duì)于PEP的診斷和病情變化的觀察，是不可或缺的重要化驗(yàn)指標(biāo)，CRP對(duì)于炎癥程度和預(yù)后的評(píng)估具有重要的意義，《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2003年，草案)》[6]也著重強(qiáng)調(diào)和推薦，本研究結(jié)果也顯示PEP發(fā)生率較高的治療組，CRP水平也較高，與淀粉酶的變化具有同步性。

總之，在ERCP術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，低危患者不需預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素、加貝酯及同類藥物，以減少藥物浪費(fèi)和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；對(duì)于具有高危因素的患者，建議術(shù)前開(kāi)始使用生長(zhǎng)抑素以減少PEP或高淀粉酶血癥的發(fā)生；不建議預(yù)防性使用加貝酯(需進(jìn)一步研究和系統(tǒng)分析)?；颊叩囊饶懝懿∈贰⑷轭^插管次數(shù)和手術(shù)時(shí)間是PEP的主要危險(xiǎn)因素，后兩者又取決于患者的個(gè)體差異及不同基礎(chǔ)疾病、操作方法和技術(shù)水平。

【參考文獻(xiàn)】

[1] SHERMAN S,LEHMAN GA.ERCP-and endoscopic sphincterotomy-induced pancreatitis[J].Pancreas,1991,6(3):350-367.

[2] S.SUDHIHRAN,E.BROMWICH AND P.R.EDWARDS.Prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate in endoscopic retrograde cholangiopancreatography-induced pancreatitis[J].British Journal of Surgery,2001,88:1187-1182.

[3] 楊愛(ài)明.ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生與預(yù)防[J].中華消化內(nèi)鏡,2007,1(1):58-60.

[4] ITO K,FUJITA N,NODA Y,etal.Relationship between post-ERCP pancreatitis and the change of serum amylase level after the procedure[J].World J Gastroenterol,2007,13(28):3855-3860.

[5] SUTTON VR,HONG MK,THOMAS PR.Using the 4-hour Post-ERCP amylase level to predict post-ERCP pancreatitis[J].JOP.J Pancreas(Online),2011,12(4):372-376.

[6] 王興鵬.中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)[J].中華消化雜志,2004,24(3):190-192.

[7] 徐曉玲,孫明軍,周環(huán),等.經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后并發(fā)急性胰腺炎的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,27(24):1947-1948.

[8] BOON EU ANDREW KWEK,TIING LEONG ANG,ENG KIONG TEO,etal.Making ERCP training safe:A protocol-based strategy to minimize complications during selective biliary cannulation[J].J Interv Gastroenterol,2012,2(2):66-69.

[9] IORGULESCU A,SANDU I,TURCU F,etal.Post-ERCP acute pancreatitis and its risk factors[J].Journal of Medicine and Life,2013,6(1):109-113.

[10] VANDERVOORT J,SOETIKNO RM,THAM TC,etal.Risk factors for complications after performance of ERCP[J].Gastrointest Endosc,2002,56(5):652-656.

[11] FREEMAN ML,NELSON DB,SHERMAN S,etal.Complications of endoscopic biliary shpinxterotomy[J].N Engl J Med,1996,335(13):909-918．

[12] CHENG CL,SHERMAN S,WATKINS JL,etal.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a prospective multicenter study[J].Am J Gastroenterol,2006,101(1):139-147.

[13] FAZEL A,QUADRI A,CATALANO MF.Does a pancreatic duct stent prevent post-ERCP pancreatitis Aprospective randomized study[J].Gastrointest Endosc,2003,57(3):291-294.

[14] MARTIN L.Current Status of Endoscopic Stenting of the Pancreatic Duct as Prophylaxis Against Post-ERCP Pancreatitis[J].Gastroenterol Hepatol,2012,8(9):618-620.

[15] TESTONI PA,MARIANI A,MASCI E,etal.Frequency of post-ERCP pancreatitis in a single tertiary referral centre without and with routine prophylaxis with gabexate:a 6-year survey and cost-effectiveness analysis[J].Dig Liver Dis,2006,38(8):588-95.

[16] ARVANITIDIS D,ANAGNOSTOPOULOS GK,GIANNOPOULOS D,etal.Can somatostatin Prevent post-ERCP pancreatitis? Results of Randomized controlled trial[J].J Gastroenterol Hepatol,2004,19:278-282.

[17] ANDRIULLI A,LEANDRO G,FEDERICI T,etal.Prophylactic administration of somatostatin or gabexate does not prevent pancreatitis after ERCP:an updated meta-analysis[J].Gastrointest Endosc,2007,65(4):624-632.

[18] ANDRIULLI A,SOLMI L,LOPERFIDO S,etal.Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis:a randomized,controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2004,2(8):713-718.

[19] 李兆申,張文俊,潘雪,等.奧曲肽預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2004,21(5):301-305.

[20] 陳霞,王素云,葉麗萍.奧曲肽預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后高淀粉酶血癥和急性胰腺炎發(fā)生的作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(5):814-815.