非糜爛性反流病患者血清P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽的表達及意義

牛小平，劉少鋒，汪潤芝

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

非糜爛性反流病(NERD)是胃食管反流病(gastro-oesophageal reflux disease, GERD)的最常見類型，約占GERD的70%[1]。NERD具有慢性復(fù)發(fā)性傾向，其對質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor, PPI)療效遠遠低于反流性食管炎(erosive esophagitis, RE)患者，目前認為內(nèi)臟高敏感性是NERD對PPI療效差的重要原因之一[2-3]。新近研究表明，神經(jīng)肽參與了內(nèi)臟痛覺高敏機制。本研究對NERD患者血清P物質(zhì)(substance P，SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)水平進行檢測，探討其變化特點及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入25例已經(jīng)我院確診的NERD患者，入選標準：有典型的胃食管反流癥狀如燒心、反酸、胸骨后疼痛等臨床癥狀，并通過胃鏡檢查均無食管潰瘍、糜爛、紅腫、充血等鏡下表現(xiàn)，動態(tài)pH值檢測Demeester評分>14.72。排除標準：合并消化系統(tǒng)腫瘤者、不能正確表達病情、不愿接受量表調(diào)查等患者。

NERD組男9例，女16例，平均年齡(47.62±5.67)歲;另設(shè)健康對照組16例，為本院門診同期健康體檢者，男5例，女11例，平均年齡(45.31±6.55)歲。兩組性別構(gòu)成比(χ2=0.098,P>0.05)、年齡(t=1.198,P>0.05)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 GerdQ量表調(diào)查 對所有入組的NERD患者均進行GerdQ評分，量表包括4個反流正相關(guān)癥狀問題：燒心、反流、癥狀對睡眠的影響，患者需要服用非處方藥來緩解癥狀的情況；2個反流負相關(guān)癥狀的問題：上腹痛和惡心。每項分別記0～3分，總分≥8分考慮存在胃食管反流，評分越高，胃食管反流癥狀越嚴重[4]。

1.2.2 血清SP、CGRP監(jiān)測 所有受試者及健康對照均空腹靜脈取血2 ml，立即分離血清存放于-20℃冰箱待測。SP、CGRP均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒購自美國Diaclone公司，具體操作按試劑盒說明書進行，采用美國ELX-800酶標儀測定。

2 結(jié)果

NERD患者血清組SP、CGRP水平明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NERD患者血清神經(jīng)肽SP與GerdQ評分的相關(guān)系數(shù)r=0.766，P<0.001,呈正相關(guān)；CGRP與GerdQ評分的相關(guān)系數(shù)r=0.464，P<0.05，呈正相關(guān)。說明血清SP及CGRP表達越高，NERD患者癥狀越重。

表1 NERD患者及健康對照組SP、CGRP水平變化

3 討論

NERD的治療目標是：緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)和防治并發(fā)癥。但目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅有20%～30%的NERD患者對標準劑量PPI治療有效，明顯低于RE患者。NERD具有慢性復(fù)發(fā)性傾向，尤其是部分PPI療效差患者，不斷在門診反復(fù)就診、檢查、開藥，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且大量浪費了醫(yī)療資源[5-6]。目前認為NERD與RE不同的發(fā)病機制可能導(dǎo)致了二者對PPI的反應(yīng)也不同，闡明NERD發(fā)病機制無疑對其治療有著重要指導(dǎo)意義。眾多研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，內(nèi)臟高敏感性是NERD一個重要的病理生理機制，PPI制劑能夠有效治療酸堿反流，但不能解決內(nèi)臟高敏感性，可能是NERD患者對PPI療效差的重要原因之一。

神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是兩種主要的促炎癥感覺性神經(jīng)肽，共存于脊髓背根神經(jīng)元的初級傳入神經(jīng)元中，共同參與傷害性信息的傳遞和痛覺的產(chǎn)生，屬痛覺一級傳遞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對胃腸激素的釋放及消化功能也起著重要的調(diào)節(jié)作用。SP和CGRP的過度表達可改變C類纖維的膜電位，使機械敏感纖維感覺閾值下降，也使對機械刺激不敏感的“沉默型”纖維獲得機械敏感性，同時使脊髓后角突觸環(huán)路出現(xiàn)神經(jīng)容量增加、細小纖維橫截面增大等可塑性改變，造成脊髓高興奮性持續(xù)存在，產(chǎn)生疼痛記憶，從而影響食管內(nèi)臟感覺。SP和CGRP參與消化道高敏感性發(fā)病機制最早由M?nnikes H[9]在功能性消化不良疾病中提出。近年來研究發(fā)現(xiàn)[10]，在腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者腸黏膜中SP和CGRP表達明顯增加，認為SP和CGRP可能參與了IBS內(nèi)臟高敏機制。國外新近研究發(fā)現(xiàn)[11]，NERD患者食道黏膜SP和CGRP表達也明顯增加，且與疼痛感覺閾值呈明顯負相關(guān)，推測SP、CGRP可能共同參與NERD內(nèi)臟高敏機制。目前有關(guān)食管內(nèi)臟高敏感性和神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道及受體參與調(diào)控的機制還處于起步階段[12]。本實驗通過對NERD 患者血清神經(jīng)肽類物質(zhì)SP及CGRP檢測發(fā)現(xiàn)，NERD患者血清SP及CGRP明顯高于健康對照組，推測SP及CGRP可能參與了NERD內(nèi)臟高敏機制。本研究還發(fā)現(xiàn)，在NERD患者中，SP及CGRP表達與GerdQ評分呈明顯正相關(guān)，即神經(jīng)肽表達越高，反流癥狀越重，進一步說明SP及CGRP可能共同參與了NERD的發(fā)病機制。

總之，本研究通過檢測SP及CGRP在NERD患者血清的表達，探討神經(jīng)肽類物質(zhì)在NERD內(nèi)臟高敏機制中的作用，該研究將為NERD內(nèi)臟高敏的發(fā)生機制提出新的理論依據(jù)，并為NERD的藥物開發(fā)提供新的分子靶點。

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