非經(jīng)典抗精神病藥在雙相情感障礙治療中的研究及展望

儲文革 許嘉燕 綜述 本刊審校

雙相情感障礙(Bipolar Affective Disorder，BPD)是精神科常見疾病，一般指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作、又有抑郁發(fā)作的一類情感障礙，其癥狀具有多樣性，呈躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作、混合狀態(tài)、快速循環(huán)發(fā)作、伴有或不伴有精神病性癥狀。自20世紀60年代以來，心境穩(wěn)定劑(MS)逐步廣泛用于治療BPD，鋰鹽被認為是BPD急性期和維持期一線治療的“金標準”，但約有42%～64%的患者尤其是混合狀態(tài)和快速循環(huán)患者對鋰鹽反應(yīng)不佳。此外鋰鹽治療起效慢，毒副作用大，治療窗狹窄，需經(jīng)常檢測血鋰濃度，患者或因難以忍受的不良事件導(dǎo)致依從性較差。自20世紀90年代以來，非經(jīng)典抗精神病藥逐漸用于BPD治療并取得較好療效。本文就非經(jīng)典抗精神病藥在BPD治療中的療效及應(yīng)用情況進行分析及總結(jié)，以便根據(jù)癥狀的不同及病情的不同階段選擇合理的治療方案。

1 非經(jīng)典抗精神病藥治療BPD的研究

1.1 奧氮平在BPD中的應(yīng)用

1.1.1 奧氮平在BPD急性期治療中的研究 楊甫德等[1]對60例患者為期4周的隨機雙盲對照試驗研究結(jié)果表明，奧氮平5～20mg/d與碳酸鋰600～1800 mg/d在BPD躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作的治療中療效相當。Sanger等[2]的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，奧氮平單一治療能有效緩解快速循環(huán)的雙相Ⅰ型障礙的躁狂癥狀，并且能很好的耐受。有研究結(jié)果顯示，奧氮平單藥與聯(lián)合碳酸鋰治療雙相障礙躁狂發(fā)作或混合發(fā)作時，聯(lián)合治療組痊愈率更高，不良反應(yīng)相當，但因樣本量的限制，單藥用藥與聯(lián)合用藥的安全性孰優(yōu)孰劣尚需更多研究結(jié)果予以證明[3]。FDA已批準奧氮平和氟西汀聯(lián)合用于雙相抑郁的治療。多項研究表明，在雙相抑郁的急性期治療中，奧氮平比安慰劑有效，奧氮平與氟西汀的聯(lián)合治療比單用奧氮平效果更佳，且沒有增加發(fā)生躁狂癥狀的風險[4]。

1.1.2 奧氮平在BPD維持治療中的研究療。多項研究表明，在雙相抑郁的急性期治療中，奧氮平比安慰劑有效，奧氮平與氟西汀的聯(lián)合治療比單用奧氮平效果更佳，且沒有增加發(fā)生躁狂癥狀的風險[5]。

2004年，F(xiàn)DA批準奧氮平用于雙相障礙的維持治療，承認其可有效延遲雙相障礙患者的復(fù)發(fā)。Tohen等[5]在對361例雙相障礙急性躁狂或混合發(fā)作的患者研究中再次證明了這一點，奧氮平再次復(fù)發(fā)的平均維持天數(shù)為174天，而安慰劑組僅為22天。甚至奧氮平單一維持治療也比單用鋰鹽更能延緩躁狂或混合狀態(tài)的復(fù)發(fā)。而通過長達18個月的雙盲隨訪觀察中可以看出，采取奧氮平與心境穩(wěn)定劑(鋰鹽或丙戊酸鈉)的聯(lián)合治療與單一心境穩(wěn)定劑維持治療相比，前者的平均維持期明顯延長[6]。而Tohen等研究指出，應(yīng)用奧氮平和鋰鹽治療BPD患者6～12周癥狀緩解后，進行52周雙盲研究，兩組預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)療效相當，奧氮平在防止躁狂發(fā)作比鋰鹽更好[7]。

1.2 奎硫平治療BPD的研究

1.2.1 奎硫平在BPD急性期治療中的研究 王曉霞等[8]將78例BPD躁狂發(fā)作的患者隨機分為喹硫平組和喹硫平聯(lián)合碳酸鋰組，觀察4周后發(fā)現(xiàn)兩組的療效相當。而一項對100例BPD躁狂發(fā)作應(yīng)用喹硫平合并碳酸鋰或丙戊酸鈉與單一使用心境穩(wěn)定劑的對比中發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)用療效好于單一使用心境穩(wěn)定劑[9]。由此可以看出喹硫平對BPD躁狂發(fā)作的治療作用尤為明顯。FDA已批準喹硫平在雙相抑郁中的使用，錢正康等[10]一項關(guān)于喹硫平與碳酸鋰單藥治療雙相抑郁的隨機雙盲對照研究顯示，奎硫平單藥可有效治療雙相抑郁。而一項關(guān)于喹硫平與帕羅西汀治療雙相抑郁的研究中顯示，兩者的療效相仿，而喹硫平起效更快[11]。

1.2.2 奎硫平在BPD維持治療中的研究 一項開放性研究顯示，喹硫平治療76周，躁狂與抑郁復(fù)發(fā)風險明顯降低[12]。關(guān)于喹硫平在BPD的維持治療中對于疾病復(fù)發(fā)的影響尚需更多的研究證據(jù)支持。

1.3 利培酮治療BPD的研究 利培酮用于情感障礙的治療越來越多，初步的觀察發(fā)現(xiàn)利培酮對雙相障礙的躁狂相有治療作用，在雙相障礙長期治療中常作為其他心境穩(wěn)定劑或抗抑郁劑的輔助治療。

1.3.1 利培酮在BPD急性期治療中的研究 陳文陶等[13]發(fā)現(xiàn)，利培酮與碳酸鋰在治療BPD躁狂發(fā)作時均有良好的療效，而利培酮在治療的頭前兩周內(nèi)便顯現(xiàn)一定的療效，此結(jié)果與Segal的研究一致。Sachs等[14]對156例符合BPD的躁狂發(fā)作和混合發(fā)作的研究表明，利培酮與心境穩(wěn)定劑的聯(lián)用在改善癥狀上更為顯著。Shelton等將30例雙相抑郁患者隨機分為3組，予以固定劑量MS，分別合并利培酮、帕羅西汀、利培酮和帕羅西汀聯(lián)用，為期12周，結(jié)果顯示3組間療效相同，提示利培酮可能與SSRI類抗抑郁劑聯(lián)用MS療效相同[15]。

1.3.2 利培酮在BPD維持治療中的研究 Yatham等[16]在一項為期12周的隨機雙盲試驗中揭示，作為心境穩(wěn)定劑的合用劑在躁狂發(fā)作的維持治療中療效明確。而早期對于利培酮或與MS的聯(lián)用在快速循環(huán)發(fā)作治療的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)其有利于雙向快速循環(huán)(RC)次數(shù)減少，使癥狀減輕[17]，雖然其樣本量小，但在預(yù)防RC復(fù)發(fā)上仍然有其值得推崇的地方。近期關(guān)于在雙相障礙穩(wěn)定期的療效也受到重視，一項對11例患者每隔2周使用利培酮長效注射劑(RLAI)長達12個月治療的實驗顯示RLAI用于雙相障礙穩(wěn)定期的維持治療有效，且觀察期內(nèi)無一例復(fù)發(fā)。但更加明確的結(jié)論仍需更嚴密及大量實驗數(shù)據(jù)的支持。

1.4 齊拉西酮治療BPD的研究 齊拉西酮作為第五代非典型抗精神病藥，于2001年美國FDA批準上市，其主要研究集中在BPD的躁狂發(fā)作和混合狀態(tài)的治療，而關(guān)于對雙向抑郁及維持期治療的研究尚少。2003年，Keck等[18]首次報道的多中心臨床試驗中，將210例BPD躁狂或混合發(fā)作的患者，經(jīng)1～7天的單盲安慰劑清洗期后，按2:1的比例隨機分配為齊拉西酮和安慰劑組，治療3周后，齊拉西酮組躁狂評定量表、CGI-S、CGI-I、PANSS和總體功能評價量表評分均有明顯改善，且療效顯著優(yōu)于安慰劑組，療效于用藥后2天即開始顯現(xiàn)，此結(jié)果已得到多次驗證。而Weisler等[19]的研究結(jié)果亦提示齊拉西酮合用鋰鹽在BPD的躁狂發(fā)作和混合狀態(tài)中能較早的獲得臨床改善。此外，在一項對298例雙相抑郁門診患者進行為期6周的雙盲試驗中，應(yīng)用齊拉西酮與安慰劑和心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療，MARDS和CGI的評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示齊拉西酮治療雙相抑郁無效[20]。

1.5 阿立哌唑治療BPD的研究

1.5.1 阿立哌唑在BPD急性期治療中的研究 多項研究顯示，單一阿立哌唑治療BPD時，與安慰劑相比能有效控制躁狂或混合發(fā)作，且顯效快[21]。Thase等[22]分別對186和187例雙相抑郁發(fā)作患者進行的多中心、隨機雙盲的安慰劑對照研究，結(jié)果顯示兩項研究在治療第5周和第6周末減分有統(tǒng)計學(xué)差異，然而治療8周末，兩組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而一些阿立哌唑附加治療的開放性研究認為，阿立哌唑單藥或附加治療對抑郁發(fā)作有效[23]。國外報道顯示：阿立哌唑在防止抑郁發(fā)作轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作時與碳酸鋰有相同的效果，與安慰劑對比，阿立哌唑與碳酸鋰或丙戊酸鈉合用更能顯著防止雙相抑郁發(fā)作轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作[24]。

1.5.2 阿立哌唑在BPD維持治療中的研究 Keck等[25]對161例BPD躁狂發(fā)作應(yīng)用阿立哌唑單一治療后，其復(fù)發(fā)率僅25%，而安慰劑組復(fù)發(fā)率高達43%。另一項對296例兒童青少年BPD患者為期30周的隨機雙盲對照研究中亦顯示，阿立哌唑組的YMRS減分、CGI-BP評分均明顯優(yōu)于安慰劑組[26]。表明阿立哌唑?qū)︻A(yù)防BPD復(fù)發(fā)有一定療效。

1.6 氯氮平治療BPD的研究 盡管氯氮平用于雙相障礙的治療有效且可減少心境穩(wěn)定劑的用量，但因氯氮平在個體中會伴隨嚴重的不良反應(yīng)，因此在臨床實踐中，最多用法是與心境穩(wěn)定劑合用(雖然其單一治療難治性雙相障礙有效)治療快速循環(huán)和難治性雙相障礙。

綜上所述，在BPD的急性期治療時，單一非經(jīng)典抗精神病藥在BPD躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的治療中有明確的療效，且與心境穩(wěn)定劑合用的效果更顯著，起效更快。其中喹硫平治療雙相抑郁的療效明確，而奧氮平、阿立哌唑和利培酮在在雙相抑郁的治療中亦優(yōu)于安慰劑。其中奧氮平對很多雙相障礙患者的抑郁癥狀不如對躁狂癥狀有效。而在維持治療的有效性上，奧氮平、利培酮和阿立哌唑得以證實。相關(guān)研究揭示：單用奧氮平能有效延遲且比鋰鹽更能延緩躁狂或混合狀態(tài)的復(fù)發(fā)。且與心境穩(wěn)定劑合用時可使維持期明顯延長。而利培酮作為心境穩(wěn)定劑的合用劑在躁狂發(fā)作的維持治療中的療效明確，且小樣本研究顯示利培酮或與情感穩(wěn)定劑的聯(lián)用使RC的癥狀減輕，其情感循環(huán)次數(shù)減少。見表1。

表1 單一非經(jīng)典抗精神病藥在BPD治療中的療效

注：√(與安慰劑相比有效)，√√(與碳酸鋰療效相當)，*尚需進一步深入研究。

2 深思與展望

縱觀以往的研究，尚需進一步明確的是：奧氮平在防止BPD抑郁復(fù)發(fā)上的證據(jù)不足。Sachs等研究利培酮作為心境穩(wěn)定劑的增效劑應(yīng)用于雙相抑郁，緩解率僅為4.6%，提示利培酮治療雙相抑郁可能無效[27]，而Shelton等關(guān)于MS聯(lián)用利培酮和SSRI類抗抑郁劑療效相同的結(jié)論使得利培酮的增效作用舉足輕重。利培酮治療雙相抑郁的效果究竟如何，有待進一步研究。有研究顯示：阿立哌唑治療雙相抑郁早期能顯著改善抑郁癥狀，而與安慰劑對照，治療第8周末對抑郁癥狀的改善并無差異[24]。是偶然事件還是必然結(jié)果，在今后的試驗中可以延長觀察時間，藥物聯(lián)用是否在長期治療中起到了增效作用，是否因為兩藥的聯(lián)用的相互作用導(dǎo)致血藥濃度的降低，反而不如單一治療的效果，這些都需要今后在臨床研究中去探索。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典抗精神病藥對BPD維持期治療特別是快速循環(huán)的研究較少，這可能與研究所需的時間較長及研究者的關(guān)注點有關(guān)。而正因為BPD的反復(fù)和交替發(fā)作性，藥物在BPD維持治療和延緩復(fù)發(fā)時所起的作用是今后要考慮的問題。已有研究顯示奧氮平與氟西汀聯(lián)用于雙相抑郁障礙療效更顯著且不增加轉(zhuǎn)躁風險[28]，隨著非經(jīng)典抗精神病藥復(fù)合劑及長效制劑的初步研究，藥物不僅在療效上更顯著，而且在預(yù)防復(fù)發(fā)的治療中更便捷。

[1] 楊甫德,李娟,陳大春,等.奧氮平和碳酸鋰治療雙相障礙躁狂或混合性發(fā)作的隨機雙盲對照試驗[J].中國新藥雜志,2008,17(1):67-70.

[2] Sanger TM,Tohen M,Vieta E,et al.Olanzapine in the acute treatment of bipolar I disorder with a history of rapid cycling[J].J Affect Disorder,2003,73(1-2):155-161.

[3] 張艷芳,王剛,姜濤,等.心境穩(wěn)定劑控制躁狂發(fā)作的對照研究：奧氮平單藥與聯(lián)合碳酸鋰治療雙相障礙躁狂發(fā)作患者的對照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(6):412-414.

[4] 胡斌,魏波,龔發(fā)金,等.非典型抗精神病藥物在雙相抑郁治療中的應(yīng)用[J].國際精神病學(xué)雜志,2006,33(4):243-246.

[5] Tohen M,Calabrese JR,Sachs GS,et al.Randomized,placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine[J].Am J Psychiatry,2006,163(2):247-256.

[6] Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T,et al. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine plus mood stabilizer v.mood stabilizer alone[J].Br J Psychiatry,2004,184:337-345.

[7] Tohen M,Greil W,Calabrese JR, et al. Olanzapine Versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: A 12-month, randomized,double-blind, controlled clinical trial[J].Am J Psychiatry,2005,162(7):1281-1290.

[8] 王曉霞,張雅紅,郭力,等.喹硫平治療雙相情感障礙臨床分析[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(6):377-379.

[9] 金衛(wèi)東,陳炯,王鶴秋,等.喹硫平聯(lián)合碳酸鋰或丙戊酸鈉治療雙相躁狂的多中心隨機對照研究[J].中國新藥與臨床雜志,2006,25(12):893-897.

[10] 錢正康,杜向東,梅其一.喹硫平與碳酸鋰單藥治療雙相抑郁的隨機雙盲對照研究[J].四川精神衛(wèi)生,2009,22(4):199-201.

[11] 曙光,趙賢芳.喹硫平與帕羅西汀治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的對照研究[J].內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報,2012,27(5):575-577.

[12] Shelton RC,Stahl SM.Risperidone and paroxetine given singly and in combination for bipolar depression[J].J Clin Psychiatry,2004,65(12):1715.

[13] 陳文陶,劉慶軍,姚繼春.利培酮與碳酸鋰治療雙相障礙(躁狂)療效比較分析[J].中國實用醫(yī)學(xué),2011,6(1):140-141.

[14] Sachs GS,Ice KS,Chappell PB,et al.Efficacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar Idisorder: a randomised,doubleblind,placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry,2011,72(10):1413-1422.

[15] Vieta E,Goikolea JM.Atypical antipsychotics:newer option for mania and maintenance therapy[J].Bipolar Disorder,2005,7(Supp 4):21-33.

[16] Yatham LN. A clinical review of aripiprazole in bipolar depression and maintenance therapy of bipolar disorder[J].J Affect Disord,2011,128(Suppl 1): S21- S28.

[17] 金衛(wèi)東,劉鐵榜,臧德馨.利培酮治療雙相情感性精神障礙躁狂發(fā)作[J].上海精神醫(yī)學(xué),2001,13(1):37-39.

[18] Keck PE,Versiani M.Potkin S,et al. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania:a three-week, placebo-controlled, double-blind, randomized Trial[J].Am J Psychiatry,2003,160(4):741-748.

[19] Weisler RH,Dunn J,English P.Ziprasidone in adjunctive treatment of acute bipolar mania:A randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Eur Neuropsychopharmacol,2003,13(Suppl 4):S344-S345.

[20] 熊祖?zhèn)?雙相情感障礙臨床治療進展[J].臨床心身疾病雜志,2007,13(1):92-95.

[21] 李曉虹,蔡焯基.阿立哌唑治療情感障礙的進展[J].國際精神病學(xué)雜志,2009,36(3):178-181.

[22] Thase ME,Jonas A,Khan A,et al.Aripiprazole Monotherapy in Non-Psychotic Bipolar I Depression[J].J Clin Psychophar-macology,2008,28(1):13-20.

[23] 李曉虹，蔡焯基. 阿立哌唑治療情感障礙的進展.國際精神病學(xué)雜志,2009,36(3):178-181.

[24] Yatham LN.A clinical review of aripiprazole in bipolar depression and maintenance therapy of bipolar disorder[J].J Affect Disord,2011,128(Suppl 1): S21- S28.

[25] Keck PE Jr,Calabress JR,McQuade RD, et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder[J]. J Clin Psychiatry,2006,67(4):626-637.

[26] Nylias M,Carson W,Forbos R,et al.36-Long-term efficacy and safety of aripiprazole in pediatric patients with bipolar disorder[J].Schizophr Res,2008,98(1):48.

[27] Sachs GS, Nierenberg AA,Calabrese JR, et al.Effectiveness of adjunctive antidepressant for bipolar depression[J]. N Engl J Med,2007,356(17):1711-1722.

[28] 黃楠,陸崢.雙相抑郁障礙的診斷及治療[J].世界臨床藥物,2009,30(4):206-211.