新型N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺的合成*

黃甜，宋建華，唐建榮，陳志沂，陳億新，劉天穗，劉自力，陳國(guó)術(shù)

(廣州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣東廣州 510006)

新型N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺的合成*

黃甜，宋建華，唐建榮，陳志沂，陳億新，劉天穗，劉自力，陳國(guó)術(shù)

(廣州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣東廣州 510006)

以2-溴苯胺和氰乙酸為原料，經(jīng)N-烷基化、酰胺化和α-烷基化反應(yīng)合成了4種新型的N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺類化合物(5a～5d)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。在最佳反應(yīng)條件［N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基乙酰胺(3)1.7 mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF為溶劑，Cs2CO3為堿，于室溫反應(yīng)6 h］下，5a收率83%。

2-氰基酰胺;烷基化;合成

N，N-二取代氰基乙酰胺因含有?；?、氰基等官能團(tuán)，易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和衍生，可進(jìn)一步合成萘酮、色酮、喹啉、奎寧酮、喹喔啉等多種衍生物［1-5］，同時(shí)還是合成具有優(yōu)良抗瘧疾、抗癌、抗HIV病毒作用的藥物的關(guān)鍵中間體［4，6］。此外，諸多腎素抑制劑中也含有該類似結(jié)構(gòu)，因此有望將其用于新型抗高血壓藥物的合成［7-10］。

目前合成N，N-二取代氰基乙酰胺的方法較多，包括氰乙酸酯或氰乙酰氯與仲胺或二取代氨基鋰反應(yīng)、取代丙二酰二胺脫水等［11］。然而N，N-二取代氰基乙酰胺的衍生物報(bào)道卻甚少，特別是N-甲基-N-芳基類衍生物更是鮮有報(bào)道［12-13］。為此，本文以2-溴苯胺和氰乙酸為原料，經(jīng)N-烷基化、酰胺化和α-烷基化反應(yīng)合成了4種新型的N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基酰胺類化合物(5a～5d，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。在最佳反應(yīng)條件［N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基乙酰胺(3)1.7mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF為溶劑，Cs2CO3為堿，于室溫反應(yīng)6 h］下，5a收率83%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));MAT95XP型高分辨磁質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，其中NEt3，二氯甲烷和DMF經(jīng)無水處理。

1.2 合成

(1)N-甲基-2-溴苯胺(2)的合成［14］

在反應(yīng)瓶中依次加入2-溴苯胺2.5 g(14.0 mmol)，無水K2CO34 g(28.0 mmol)和DMF 20 mL，攪拌30 min;加入碘甲烷0.9 mL(14.0 mmol)的DMF(5 mL)溶液，于室溫反應(yīng)5 h［TLC監(jiān)測(cè)，展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 15∶1］。傾入碎冰中，用5%鹽酸調(diào)pH至中性，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，用無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=50∶1)純化得淡黃色油狀液體2 1.7 g，收率67%;1H NMR δ:7.32(dd，J=7.8 Hz，3.2 Hz，1H)，7.11(d，J=2.7 Hz，1H)，6.56～6.45(m，2H)，4.25(s，1H)，2.79(s，3H)。

(2)3的合成［15］

在反應(yīng)瓶中加入氰乙酸2.3 g(26.5 mmol)和二氯甲烷15 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加SOCl22.4 mL(32.0 mmol)和DMF 2～3滴，滴畢，反應(yīng)15 min;升至室溫，反應(yīng)3 h;冰浴冷卻下加入NEt33.7 mL(26.3 mmol)和2 2.0 g (10.6 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，于室溫反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測(cè)，展開劑:A=2∶1)。依次用水、5%鹽酸洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸出溶劑得褐色固體，經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A= 6∶1～3∶1)純化得白色固體3 2.2 g，收率73%;1H NMR δ:7.73(d，J=8.0 Hz，1H)，7.47(t，J=7.6 Hz，1H)，7.35(dd，J=17.8 Hz，7.9 Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.17(d，J=3.4 Hz，2H)。

(3)5的合成(以5a為例)［16］

在反應(yīng)瓶中依次加入3 0.5 g(1.7 mmol)，Cs2CO31.1 g(3.4 mmol)和DMF 5 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)30 min;加入溴乙烷(4a)0.13 mL(1.7 mmol)的DMF(5 mL)溶液，反應(yīng)6 h(TLC監(jiān)測(cè)，展開劑:A=3∶1)。加入冰水淬滅反應(yīng)，用5%鹽酸調(diào)pH至中性，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸出溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1～3∶1)純化得淡黃色油狀液體5a 0.36 g，收率83%。

用類似方法合成淡黃色油狀液體5b～5d。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基丁酰胺(5a):收率81%;1H NMR δ:7.79～7.70(m，1H)，7.49(d，J=3.8 Hz，1H)，7.33(t，J=7.3 Hz，1H)，7.26(d，J=6.1 Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.08(dt，J=14.7 Hz，7.6 Hz，1H)，1.94(ddt，J=19.2 Hz，11.8 Hz，6.3 Hz，2H)，0.99(dd，J=15.8 Hz，8.4 Hz，3H);13C NMR δ:164.55，140.79，134.18，130.90，129.70，129.34，122.75，117.30，36.70，36.80，23.49，11.81; ESI-MS m/z:281.0300{［M+H］+}。

N，3-二甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基丁酰胺(5b):收率83%(反應(yīng)9 h)，72%(6 h);1H NMR δ:7.73～7.67(m，1H)，7.46～7.24 (m，3H)，3.20(s，3H)，2.89(dd，J=81.3 Hz，6.8 Hz，1H)，2.37～2.13(m，1H)，1.06～1.01 (m，3H)，0.92～0.84(m，3H);13C NMR δ: 164.45，140.82，134.30，130.87，130.36，129.63，122.52，116.74，43.08，36.63，29.27，21.24，19.77;ESI-MS m/z:317.0259{［M+Na］+}。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基戊-4-烯酰胺(5c):收率76%(反應(yīng)6 h)，70%(7 h);1H NMR δ:7.78～7.69(m，1H)，7.51～7.46 (m，1H)，7.33(dd，J=14.1 Hz，6.5 Hz，2H)，5.71(tt，J=12.9 Hz，8.3 Hz，1H)，5.13(d，J=15.2 Hz，2H)，3.28(d，J=2.5 Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.61(dd，J=24.2 Hz，7.4 Hz，2H);13C NMR δ:164.03，140.66，134.19，132.47，130.96，130.54，129.73，122.74，119.42，116.82，36.78，35.47，33.89;ESI-MS m/z:315.010 9{［M+Na］+}。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-3-苯基-2-氰基丁酰胺(5d):收率64%(反應(yīng)6 h)，67%(12 h);1H NMR δ:7.69(dd，J=13.2 Hz，7.8 Hz，1H)，7.48～7.43(m，1H)，7.26(dddd，J=32.6 Hz，19.7 Hz，8.2 Hz，5.5 Hz，6H)，7.03(dd，J= 6.8 Hz，2.2 Hz，1H)，3.36(dd，J=9.1 Hz，5.8 Hz，0.5H)，3.33～3.26(m，2H)，3.21(d，J= 34.5 Hz，3H)，3.08(dd，J=12.7 Hz，5.7 Hz，0.5H);13C NMR δ:164.93，140.66，136.28，134.17，130.98，130.45，129.53，129.24(2C)，128.77(2C)，127.43，122.77，116.86，38.05，37.26，35.95;ESI-MS m/z:365.026 1{［M+ Na］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

參照文獻(xiàn)［14］方法合成2，以無水K2CO3為堿，DMF為溶劑，緩慢滴加碘甲烷的DMF溶液可減少二烷基化產(chǎn)物的生成。

(2)3的合成

N-甲基-N-苯基乙酰胺可通過氰乙酸酯與N-甲基苯胺反應(yīng)合成，但該反應(yīng)需在高溫條件下進(jìn)行［17］;也可在低溫(-78℃)條件下以氰乙酸酯與N-甲基-N-苯基氨基鋰反應(yīng)實(shí)現(xiàn)［18］。Kolarsaka等通過取代丙二酰二胺脫水制得一系列N，N-二取代氰基乙酰胺［11］。氰基乙酸常用PCl5轉(zhuǎn)化為活性較高的氰基乙酰鹵再用于N，N-二取代氰基乙酰胺的合成［19］。本文用SOCl2將氰乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌阴Ｂ仍倥c2反應(yīng)合成3，收率73%。

(3)5的合成

3在堿的存在下與不同鹵代烴于室溫反應(yīng)合成了5a～5d。

2.2 合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化

考察溶劑、堿、反應(yīng)時(shí)間等條件對(duì)5a收率的影響，對(duì)其合成條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表1。由表1可見，在強(qiáng)堿NaH和t-BuOK作用下，易發(fā)生脫羧及雙烷基化等副反應(yīng)，導(dǎo)致收率較低;以Cs2CO3為堿時(shí)，收率79%。強(qiáng)極性溶劑DMF由于能更好地溶解Cs2CO3并穩(wěn)定所生成的碳負(fù)離子，收率較高(No.5～No.7)。隨著反應(yīng)進(jìn)行，盡管3與4a以1∶1的比例進(jìn)行反應(yīng)，亦難以避免生成的產(chǎn)物發(fā)生少量的二烷基化反應(yīng)，所以反應(yīng)6 h，收率最高，再繼續(xù)反應(yīng)，則因少量產(chǎn)物發(fā)生二烷基化而導(dǎo)致收率下降(No.3，No.7～No.10)。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h。

表1 反應(yīng)條件對(duì)5a收率的影響*Table 1Effects of reaction conditions on the yield of 5a

綜上所述，合成5a的最優(yōu)條件為:3 1.7 mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF為溶劑，Cs2CO3為堿，于室溫反應(yīng)6 h。

2.3 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下對(duì)底物進(jìn)行拓展，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烷基的大小對(duì)收率影響較大。其中，R為異丙基時(shí)收率最高(83%)，R為芐基時(shí)收率較低。嘗試用空間位阻更大的叔丁基溴進(jìn)行烷基化反應(yīng)，幾乎無反應(yīng)發(fā)生。

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Synthesis of Novel 2-Cyano-2-substituted-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetamides

HUANG Tian，SONG Jian-hua，TANG Jian-rong，CHEN Zhi-yi，CHEN Yi-xin，LIU Tian-sui，LIU Zi-li，CHEN Guo-shu

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China)

Four novel 2-cyano-2-substituted-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetamides(5a～5d) were synthesized by N-alkylation，amidation and then α-alkylation using 2-bromoaniline and cyanoacetic acid as the raw materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HRMS.The yield of 5a was 83%under optimum reaction conditions［2-cyano-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetate amide(3)1.7 mmol，n(3)∶n(bromoethane)=1∶1，DMF was the solvent and Cs2CO3was the base，at room temperature for 6 h］.

2-cyano-amides;alkylation;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0355-04

2013-12-30;

2014-04-10

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21072037，21072036)

黃甜(1988-)，女，壯族，廣西上思人，碩士研究生，主要從事金屬有機(jī)合成與不對(duì)稱催化的研究。

陳國(guó)術(shù)，副教授，E-mail:guoshuchen@gmail.com