水相中堿促進的2-氨基苯并噁唑衍生物的合成*

趙娜，俞丹，劉亮，汪飛，李佳，張武

(安徽師范大學化學與材料科學學院，安徽 蕪湖 241000)

水相中堿促進的2-氨基苯并噁唑衍生物的合成*

趙娜，俞丹，劉亮，汪飛，李佳，張武

(安徽師范大學化學與材料科學學院，安徽 蕪湖 241000)

4-取代鄰氨基苯酚(1)與取代異硫氰酸酯(2)在NaHCO3促進下，通過“一鍋法”合成了16個2-氨基苯并噁唑衍生物(其中11個為新化合物)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。最佳反應條件為:1 0.5 mmol，2 1.2 eq，NaHCO32 eq，H2O為溶劑，于80℃反應2 h，產(chǎn)率最高達96%。

鄰氨基苯酚;異硫氰酸酯;一鍋法;合成

2-氨基苯并噁唑衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有潛在的應用價值。如2-氨基苯并噁唑羧酰胺可以用于治療化療導致的惡心和嘔吐，治療腹瀉型腸易激綜合征［1］。5-HT3受體抗結(jié)劑［2］和抗癌試劑A(Chart 1)［3］等均以2-氨基苯并噁唑為核心骨架。因此，如何發(fā)展新穎、高效的2-氨基苯并噁唑類化合物的合成方法引起了醫(yī)藥、化學工作者們的廣泛關(guān)注。

本文在無金屬催化劑和配體的條件下，以水為溶劑，通過4-取代鄰氨基苯酚(1a，1l和1n)與取代異硫氰酸酯(2a～2k)在NaHCO3促進下的“一鍋法”，成功合成了16個2-氨基苯并噁唑衍生物(3a～3p，Scheme 1)，其中3b，3c，3e～ 3h，3k～3m，3o和3p為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

與文獻［4～7］方法相比，該方法簡單、高效、綠色環(huán)保，避免了有機溶劑的使用且無需過渡金屬和配體存在。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);AV 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Agilent 6200 LC/MS TOF型高分辨質(zhì)譜儀(ESI源電離)。

2b～2f和2i～2k按文獻［8，9］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3p的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入鄰氨基苯酚(1a)54 mg (0.50 mmol)，異硫氰酸酯(2a)72μL(1.2 eq)，碳酸氫鈉84 mg(2 eq)及蒸餾水4 mL，攪拌下回流(80℃)反應2 h。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2 ×10 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］純化得2-氨基苯并噁唑(3a)。

用類似的方法合成3b～3p。

3a:白色固體，收率96%，m.p.174℃～175℃(172℃～174℃［5］);1H NMRδ:7.62(d，J= 8.1 Hz，2H)，7.50(d，J=7.8 Hz，1H)，7.44～7.36(m，3H)，7.26(t，J=7.5 Hz，1H)，7.17～7.11(m，2H);13C NMRδ:158.5，147.9，142.1，137.9，129.4，124.3，123.4，121.8，118.6，117.0，109.2。

3b:白色固體，收率73%，m.p.105℃～106℃;1H NMRδ:7.96(d，J=7.9 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.18～7.32(m，4H)，7.10(t，J=6.7 Hz，2H)，2.37(s，3H);13C NMRδ:159.2，148.0，142.4，136.0，130.8，128.6，127.2，124.6，124.2，121.7，121.4，117.0，109.1，17.9;HR-MS m/z:Calcd for C14H12N2O{［M+H］+}225.102 7，found 225.102 8。

3c:白色固體，收率60%，m.p.178℃～179℃;1H NMRδ:7.47(d，J=6.4 Hz，3H)，7.32 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.18(d，J=7.5 Hz，3H)，7.09(t，J=7.5 Hz，1H)，2.33(s，3H);13C NMR δ:158.5，147.9，142.4，135.2，133.1，129.9，124.2，121.7，118.7，117.0，109.0，20.8;HR-MS m/z:Calcd for C14H12N2O{［M+H］+}225.102 7，found 225.102 7。

3d:淡黃色固體，收率42%，m.p.194℃～196℃(198℃［5］);1H NMRδ:7.68(s，1H)，7.35(d，J=7.5 Hz，1H)，7.30～7.28(m，1H)，7.21～7.18(m，4H)，7.08(t，J=7.5 Hz，1H)，2.38(s，6H);13C NMRδ:160.8，148.6，142.7，136.1，134.1，128.6，127.6，124.0，121.0，116.5，109.1，18.4。

3e:白色固體，收率63%，m.p.147℃～149℃;1H NMRδ:8.28(s，1H)，7.49(d，J=8.7 Hz，2H)，7.43(d，J=7.5 Hz，1H)，7.32(d，J=7.5 Hz，1H)，7.21(t，J=7.5 Hz，1H)，7.10 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.94(d，J=8.7 Hz，2H)，4.04(q，J=6.9 Hz，2H)，1.42(t，J=6.9 Hz，3H);13C NMRδ:159.2，155.5，148.0，142.3，130.8，124.2，121.5，120.9，116.7，115.2，109.1，63.8，14.9;HR-MS m/z:Calcd for C15H14N2O2{［M+H］+}255.113 3，found 255.113 3。

3f:淡粉色固體，收率61%，m.p.197℃～199℃;1H NMRδ:10.75(s，1H)，7.77(d，J= 8.1 Hz，2H)，7.40～7.49(m，4H)，7.21(t，J= 7.5 Hz，1H)，7.12(t，J=7.5 Hz，1H);13C NMRδ:158.1，147.4，142.6，138.2，129.3，126.1，124.5，122.4，119.5，117.2，109.5; HR-MS m/z:Calcd for C13H9N2OCl{［M+H］+} 245.048 1，found 245.048 1。

3g:白色固體，收率54%，m.p.223℃～224℃;1H NMRδ:11.22(s，1H)，7.94(d，J=8.7 Hz，2H)，7.85(d，J=7.2 Hz，2H)，7.54(t，J=7.2 Hz，2H)，7.28(t，J=7.2 Hz，1H)，7.20 (t，J=7.2 Hz，1H);13C NMRδ:157.5，147.4，143.3，142.3，134.0，124.8，122.9，119.7，118.0，117.6，109.8，104.0;HR-MS m/z:Calcd for C14H9N3O{［M+H］+}236.084 2，found 236.084 2。

3h:白色固體，收率92%，m.p.185℃～187℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:11.08(s，1H)，7.95 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.73(d，J=8.7 Hz，2H)，7.51(t，J=6.9 Hz，2H)，7.25(t，J=6.9 Hz，1H)，7.16(t，J=8.4 Hz，1H);13C NMR(DMSO-d6)δ:157.8，147.4，142.7，142.4，126.8，126.8，124.7，122.7，122.5(q，JCF=31.5 Hz)，117.8，117.5，109.7;HR-MS m/z:Calcd for C14H9F3N2O{［M+H］+}279.074 5，found 279.074 5。

3i:白色固體，收率21%，m.p.110℃～111℃(122℃～124℃［5］);1H NMRδ:7.34～7.43 (m，5H)，7.27(t，J=7.0 Hz，2H)，7.19(t，J=7.2 Hz，1H)，7.07(t，J=7.2 Hz，1H)，6.54 (s，1H)，4.71(s，2H);13C NMRδ:162.3，148.5，142.8，137.8，128.8，127.8，127.6，124.0，120.8，116.2，108.8，46.9。

3j:淡黃色固體，收率14%，m.p.106℃～107℃(108℃～111℃);1H NMRδ:7.34(d，J=7.5 Hz，1H)，7.21(d，J=7.8 Hz，1H)，7.13(t，J=7.5 Hz，1H)，6.99(t，J=7.5 Hz，1H)，4.92(d，J=5.1 Hz，1H)，3.74(d，J=6.9 Hz，1H)，2.11(d，J=10.8 Hz，2H)，1.61～1.77(m，3H)，1.19～1.48(m，5H);13C NMR δ:161.4，148.4，143.1，123.8，120.6，116.2，108.6，52.0，33.4，25.5，24.7。

3k:淡黃色固體，收率49%，m.p.59℃～60℃;1H NMRδ:7.35(d，J=7.5 Hz，1H)，7.24 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.15(t，J=7.5 Hz，1H)，7.02(t，J=7.8 Hz，1H)，5.31(s，1H)，3.47 (d，J=7.8 Hz，2H)，1.63～1.70(m，2H)，1.25(s，18H)，0.88(t，J=6.7 Hz，3H);13C NMRδ:162.2，148.5，143.1，123.8，120.7，116.2，108.6，43.2，31.9，29.7，29.63，29.57，29.5，29.34，29.27，26.9，26.8，22.7，14.1;HRMS m/z:Calcd for C19H30N2O{［M+H］+}303.243 6，found 303.243 6。

3l:白色固體，收率53%，m.p.178℃～179℃;1H NMRδ:7.76(s，1H)，7.46(d，J=8.1 Hz，2H)，7.23(d，J=6.0 Hz，1H)，7.16(d，J=7.8 Hz，1H)，6.89(t，J=8.4 Hz，3H)，4.01 (q，J=6.6 Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.40(t，J=6.6 Hz，3H);13C NMRδ:159.2，155.4，146.1，142.4，133.9，130.9，122.2，120.8，117.1，115.2，108.4，63.8，21.6，14.9;HR-MS m/z:Calcd for C16H16N2O2{［M+H］+}269.129 0，found 269.129 1。

3m:白色固體，收率86%，m.p.219℃～220℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:11.01(s，1H)，7.93(d，J=8.1 Hz，2H)，7.71(d，J=8.1 Hz，2H)，7.36(d，J=8.1 Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.95(d，J=8.1 Hz，1H)，2.36(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ:157.9，145.6，142.8，142.6，133.8，130.4，126.8(d，3JCF=3.8 Hz)，123.3，122.4(q，1JCF=31.5 Hz)，119.6，117.7 (d，2JCF=3.8 Hz)，109.0，21.5;HR-MS m/z: Calcd for C15H11N2OF3{［M+H］+}293.090 1，found 293.090 1。

3n:白色固體，收率90%，m.p.106℃～107℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:10.77(s，1H)，7.73 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.49(d，J=8.1 Hz，1H)，7.36(t，J=7.8 Hz，2H)，7.13(dd，J=8.4 Hz，1.8 Hz，1H)，7.04(t，J=7.5 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6)δ:159.6，146.3，144.5，138.8，129.5，128.6，122.9，121.7，118.3，116.8，110.5。

3o:白色固體，收率70%，m.p.181℃～182℃;1H NMRδ:7.93(s，1H)，7.43(d，J=8.1 Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.19(d，J=8.1 Hz，1H)7.03(d，J=8.1 Hz，1H)，6.92(d，J=8.1 Hz，2H)，4.02(q，J=6.6 Hz，2H)，1.40(t，J=6.6 Hz，3H);13C NMRδ:160.0，155.8，146.6，143.7，130.2，129.5，121.4，121.2，116.9，115.2，109.6，63.8，14.8;HR-MS m/z: Calcd for C15H13N2O2Cl{［M+H］+}289.074 4，found 289.074 4。

3p:淡黃色固體，收率96%，m.p.231℃～233℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:11.20(s，1H)，7.91(d，J=8.4 Hz，2H)，7.71(d，J=7.8 Hz，2H)，7.51(d，J=9.9 Hz，2H)，7.16(d，J=8.4 Hz，1H);13C NMR(DMSO-d6)δ:159.0，146.3，144.0，142.4，130.3，128.8，126.8(2JCF=3.8 Hz)，123.1(1JCF=31.5 Hz)，122.3，118.0，117.1，110.8;HR-MS m/z:Calcd for C14H8N2OF3Cl {［M+H］+}313.035 5，found 313.035 5。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應溫度和時間對反應的影響

本課題組已報道過用水作溶劑的綠色合成方法［10，11］。遵循此理念，本文嘗試繼續(xù)使用水為溶劑，并得到了理想的結(jié)果。

1 0.5 mmol，水為溶劑，其余反應條件同1.2，考察反應溫度和時間對反應的影響，結(jié)果見表1。由1表可知，隨著溫度的升高產(chǎn)率明顯增高;當溫度為80℃時產(chǎn)率最高(96%);繼續(xù)升高溫度，產(chǎn)率升高幅度甚小。反應溫度以80℃為宜。

從表1還可以看出，反應時間對產(chǎn)率也有較大的影響。反應時間由2 h降至1 h時，產(chǎn)率從96%降至33%。

表1 反應溫度和時間對反應的影響*Tab le 1 Effect of temperature and time on reaction

2.2 堿對反應的影響

1 0.5 mmol，2 1.2 eq，水為溶劑，于80℃反應2 h，考察堿對反應的影響，結(jié)果見表2。表2表明，其他堿也可促進反應的進行，但產(chǎn)率中等;有機堿1，4-二氮雜二環(huán)［2.2.2］辛烷(DABCO)和Et3N也可得到較理想的收率，但從經(jīng)濟效率和環(huán)境友好角度考慮，選擇NaHCO3為最佳堿。

同時也考察了NaHCO3用量對反應的影響，實驗結(jié)果表明:NaHCO3的用量2.0 eq降至1.0 eq時，收率有所下降;不加堿時，產(chǎn)率明顯降低。說明堿在合成3中起著至關(guān)重要的作用。

表2 堿對反應的影響*Tab le 2 Effect of base on reaction

綜上所述，合成2-氨基苯并噁唑衍生物的最佳反應條件為:1 0.5 mmol，2 1.2 eq，NaHCO32 eq，H2O為溶劑，于80℃反應2 h，產(chǎn)率96%。

3 結(jié)論

以4-取代鄰氨基苯酚和取代異硫氰酸酯為原料，簡單、快速、高效的合成了2-氨基苯并噁唑衍生物。該方法條件溫和，操作簡單，無需過渡金屬催化劑及配體的參與，僅使用廉價的無機堿就可高效的促進反應的進行，從而降低反應成本，并且反應溶劑為水，環(huán)境友好，后處理簡單，這也為工業(yè)、醫(yī)學等領(lǐng)域中合成2-氨基苯并噁唑類中間體奠定了理論和實踐基礎。

［1］阿爾巴尼分子研究公司.作為5HT3調(diào)節(jié)劑的2-氨基苯并噁唑羧酰胺［P］.US 200 780 036 671，2009.

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Base Promoted Synthesis
of 2-Am inobenzoxazole Derivatives in W ater

ZHAO Na，YU Dan，LIU Liang，WANG Fei，LIJia，ZHANGWu
(College of Chemistry and Materials Science，Anhui Normal University，Wuhu 241000，China)

Sixteen 2-aminobenzoxazole derivatives(eleven of them were novel compounds)were synthesized by a base-promoted one-pot reaction of4-substituted 2-aminophenols(1)with substituted isothiocyanates(2)in water.The structureswere characterized by1H NMR，13CNMR and HR-MS.The highest yield was96%under optimum reaction conditions(1 was0.5 mmol，2 was 1.2 eq，NaHCO3was 2 eq，at80℃for 2 h).

2-aminophenol;isothiocyanate;one-pot;synthesis

O626.24

A

1005-1511(2014)02-0200-04

2013-11-11

國家自然科學基金資助項目(20972002，21272006)

趙娜(1988-)，女，漢族，黑龍江齊齊哈爾人，碩士研究生，主要從事雜環(huán)化合物的合成研究。E-mail:328260226@ qq.com

張武，教授，Tel.0553-3883513，E-mail:zhangwu@mail.ahnu.edu.cn