生發(fā)中心與非生發(fā)中心型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后因素分析

韋素華，張 梅，王夢昌，劉 心，任 娟，劉海波，康 婭，劉華勝

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西西安 710061)

◇經(jīng)驗(yàn)交流◇

生發(fā)中心與非生發(fā)中心型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后因素分析

韋素華，張 梅，王夢昌，劉 心，任 娟，劉海波，康 婭，劉華勝

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西西安 710061)

目的比較生發(fā)中心型(GCB)與非生發(fā)中心型(non-GCB)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)發(fā)病特點(diǎn)和預(yù)后因素，為臨床分層診治和評估預(yù)后提供依據(jù)。方法回顧性分析西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科2010年3月至2013年12月期間收治并在病理科經(jīng)組織學(xué)和免疫組化確診的DLBCL患者168例，按照Hams分型標(biāo)準(zhǔn)，分為GCB和non-GCB兩類，比較兩組的臨床特點(diǎn)、組織學(xué)分類；整理追蹤其中45例non-GCB和25例GCB患者，分析其發(fā)病時(shí)臨床分期、乳酸脫氫酶(LDH)、Ki67指數(shù)與國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分關(guān)系。結(jié)果臨床特點(diǎn)為：168例DLBCL患者中non-GCB型126例、GCB型42例，non-GCB型與GCB型在發(fā)病年齡和男女比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.085、0.157)；組織學(xué)分類為non-GCB型中60例發(fā)生于淋巴結(jié)節(jié)內(nèi)，66例發(fā)生于結(jié)外，其中胃腸道25例；GCB型中15例發(fā)生于淋巴結(jié)節(jié)內(nèi)，27例發(fā)生于結(jié)外，其中胃腸道15例；GCB型中原發(fā)于胃腸道占35.7%，而non-GCB型原發(fā)于胃腸道占19.8%，GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于non-GCB型(P=0.036)；預(yù)后分析顯示non-GCB型和GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，起病時(shí)臨床分期、LDH水平以及60歲以上(包括60歲)和以下組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.775、0.414、0.863)。而non-GCB型患者IPI評分值(3-5)、Ki67(≥80%)均高于GCB型，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.031、0.026)。結(jié)論DLBCL中non-GCB型比GCB型更常見，non-GCB型與GCB型發(fā)病年齡、男女比例無顯著差異；GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于non-GCB型；起病時(shí)臨床分期、LDH水平、以及60歲以上(包括60歲)和以下組在non-GCB型和GCB型中無明顯差異，而non-GCB型患者IPI評分值(3-5)、Ki67(≥80%)均高于GCB型，提示non-GCB型DLBCL預(yù)后較差，在選擇化療方案時(shí)應(yīng)以二線方案為主。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；生發(fā)中心型；非生發(fā)中心型；國際預(yù)后指數(shù)評分；Ki67

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)中最常見的一種類型，約占新診斷患者的30%～40%，是一組具有明顯異質(zhì)性的、來源于B細(xì)胞的侵襲性淋巴瘤，聯(lián)合化療雖可使約40%的患者獲得持續(xù)緩解，但仍有許多DLBCL患者療效不佳，其預(yù)后因素臨床上目前使用較為普遍的是國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)。近年來，隨著基因芯片技術(shù)和免疫組化技術(shù)的發(fā)展，將DLBCL分為生發(fā)中心型(GCB)和非生發(fā)中心型(non-GCB)兩類，國內(nèi)外均有研究報(bào)道GCB型預(yù)后相對較好，但亦有不同結(jié)論的報(bào)道。本文將我院病理科診斷為DLBCL患者168例，按照Hams分型標(biāo)準(zhǔn)分成GCB和non-GCB兩類，比較其發(fā)病特點(diǎn)(年齡、性別、組織學(xué)特點(diǎn))；整理并追蹤其中45例non-GCB和25例GCB患者，分析其發(fā)病時(shí)臨床分期、乳酸脫氫酶(LDH)、Ki67指數(shù)、IPI值的差別。

1 對象與方法

1.1 病例來源收集2010年3月～2013年12月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科經(jīng)組織學(xué)和免疫組化確診的DLBCL患者168例，所有病例診斷均符合2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 DLBCL形態(tài)表現(xiàn)為彌漫增生的大淋巴細(xì)胞，瘤細(xì)胞核的體積比正常小淋巴細(xì)胞大2倍以上或等于及超過巨噬細(xì)胞核，核呈空泡狀，核仁明顯，核分裂相易見。

1.3 分組根據(jù)免疫組化CD10、MUM-1、Bcl-6表達(dá)結(jié)果，按照Hams分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：GCB型42例，non-GCB型共126例；具體分組方法見表1。

表1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 DLBCL grouping criteria

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0軟件，GCB和non-GCB型發(fā)病年齡比較用t檢驗(yàn)。其余分析均進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病年齡與性別情況168例DLBCL患者，non-GCB型126例，GCB型42例，non-GCB型∶GCB型=3∶1。non-GCB型發(fā)病年齡23～83歲，平均年齡61歲，男性70例，女性56例，男女比例1.25∶1；GCB型發(fā)病年齡6～87歲，平均年齡56歲，男性18例，女性24例，男女比例0.75∶1；發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡段在60歲以上(包括60歲)和以下組及男女比例比較，non-GCB型與GCB型組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2 組織學(xué)特點(diǎn)non-GCB型60例發(fā)生于淋巴結(jié)節(jié)內(nèi)，66例發(fā)生于結(jié)外，其中胃腸道25例、甲狀腺7例、骨組織8例、鼻咽部8例、扁桃體5例、肝脾3例、累及其他部位的還有皮膚3例、乳腺2例、睪丸3例等10例；GCB型15例發(fā)生于淋巴結(jié)節(jié)內(nèi)，27例發(fā)生于結(jié)外，其中胃腸道15例、扁桃體1例、肝脾2例、甲狀腺1例、骨組織2例、鼻咽部4例、皮膚1例、乳腺1例(表3)。

表2 168例DLBCL患者分組、年齡、性別的比較Tab.2 Comparison of grouping，age and gender of the 168 DLBCL patients

表3 腫瘤原發(fā)部位的組織學(xué)特點(diǎn)Tab.3 The histological features of primary tumor［n(%)］

168例DLBCL患者中，non-GCB∶GCB=3∶1，non-GCB型病例數(shù)顯著高于GCB型，故non-GCB型更常見；在GCB型中原發(fā)于淋巴結(jié)外占64.3%，而non-GCB型原發(fā)于淋巴結(jié)外占52.4%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.179)；在GCB型中，原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)(35.7%)，而non-GCB型原發(fā)于淋巴結(jié)外(42.6%)，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.179)；GCB型中原發(fā)于胃腸道占35.7%，non-GCB型原發(fā)于胃腸道占19.8%，GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于non-GCB型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

2.3 預(yù)后因素分析整理并追蹤168例患者中住院診治資料完整病例70例，其中25例GCB和45例non-GCB患者，分析其臨床分期、乳酸脫氫酶(LDH)、Ki67指數(shù)、IPI值的差別。數(shù)據(jù)分析顯示，non-GCB型和GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，起病時(shí)臨床分期與LDH水平以及60歲以上(包括60歲)和以下組無明顯差異，P值分別為0.775、0.414、0.863。而non-GCB型和GCB型的IPI積分、Ki67水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.031、0.026，表4)。

表4 GCB和non-GCB型臨床分期、LDH、ki67及IPI評分Tab.4 Clinical stage，LDH，Ki67 index and IPI score of GCB and non-GCB types

3 討 論

DLBCL是一種異質(zhì)性淋巴瘤，其在臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫表型和遺傳學(xué)特征等方面都存在明顯差異，這些差異使得DLBCL有明顯不同的治療效果和預(yù)后［1］，研究與DLBCL分型和預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)，對決定患者治療策略、選擇治療方案及分析預(yù)后判斷具有重要價(jià)值。國內(nèi)外一直有這方面的研究。2000年ALIZADEH等［2］首次利用基因芯片技術(shù)將DLBCL分為GCB和活化B細(xì)胞樣(activated B cell like，ABC)兩種亞型，前者表達(dá)正常生發(fā)中心B細(xì)胞基因特征，其生存率較低表達(dá)者明顯延長。ROSENWALD等［3］隨后通過對240例患者基因表達(dá)結(jié)果的分析，將DLBCL分為GCR、ABC和第3型。但基因芯片技術(shù)的局限性，不可能成為臨床診斷常規(guī)方法。CD10為一種神經(jīng)肽內(nèi)切酶，主要表達(dá)于反應(yīng)性增生淋巴組織的生發(fā)中心B細(xì)胞，Bcl-6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，具有鋅指樣結(jié)構(gòu)，正常表達(dá)于生發(fā)中心B細(xì)胞核部位CD4+的T細(xì)胞，Mum-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于干擾素調(diào)節(jié)蛋白家族成員，正常表達(dá)于漿細(xì)胞和小部分生發(fā)中心B細(xì)胞。2004年HANS等［4］運(yùn)用基因芯片為參照，利用免疫組化對152例患者進(jìn)行CD10、MUM-1、Bcl-6抗體的監(jiān)測，將DBLCL分成GCB和non-GCB兩類分子亞型，其中GCB型以CD10和Bcl-6表達(dá)陽性為特征，non-GCB型以Mum-1的陽性表達(dá)為特征，并認(rèn)為兩型預(yù)后有顯著差異，前者5年生存率76%，后者近34%。國內(nèi)也有報(bào)道指出生發(fā)中心型預(yù)后較非生發(fā)中心型好［5］；但也有報(bào)道認(rèn)為生發(fā)中心型和非生發(fā)中心型預(yù)后無明顯差異［6］。本文分析168例DLBCL患者中，non-GCB∶GCB=3∶1，non-GCB型更常見；二者發(fā)病年齡無顯著差異，男女比例無顯著差異，說明本研究中GCB型與non-GCB型有很好的可比性；在GCB型中原發(fā)于淋巴結(jié)外占64.3%，而non-GCB型原發(fā)于淋巴結(jié)外占52.4%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GCB型中原發(fā)于胃腸道占35.7%，non-GCB型原發(fā)于胃腸道占19.8%，GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于non-GCB型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；一般胃腸道的淋巴瘤預(yù)后較其他部位好。本研究結(jié)果顯示，GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于non-GCB型［6］，這可能是GCB型預(yù)后好于non-GCB型的原因之一。有報(bào)道顯示，Ki67高表達(dá)水平是影響DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素，LDH水平、Ann Arbor分期、IPI評分為獨(dú)立預(yù)后因素［7］，本研究結(jié)果顯示，GCB型Ki67水平(≥80%)、IPI評分(3-5)均低于non-GCB型，間接提示GCB型預(yù)后可能會(huì)好于non-GCB型，與已有研究結(jié)果一致［4-5］；有研究指出，年齡大于60歲患者長期生存率低［5］，而本研究顯示年齡段在60歲以上(包括60歲)，non-GCB型和GCB型發(fā)病人數(shù)無顯著性差異。進(jìn)一步繼續(xù)隨訪這些病例的治療效果、總生存期，將能更準(zhǔn)確地評估GCB型和non-GCB型預(yù)后的差別。

［1］The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project.A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma［J］.Blood，1997，89(11)：3909-3918.

［2］ALIZADEH AA，EISEN MB，DAVIS RE，et al.Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling［J］.Nature，2000，403(6769)：503-511.

［3］ROSENWALD A，WRIGHT G，CHAN WC，et al.The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma［J］.N Engl J Med，2002，346 (25)：1937-1947.

［4］HANS CP，WEISENBURGER DD，GREINER TC，et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray［J］.Blood，2004，103(1)：275-282.

［5］青曉燕，姚文秀，徐義全，等.原發(fā)于節(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的免疫分型及其預(yù)后的關(guān)系［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(17)：5073-5078.

［6］陳燕，崔自強(qiáng)，王華，等.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤83例預(yù)后相關(guān)因素分析［J］.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013，29(8)：844-854.

［7］周穎，趙瑜，薄劍，等.Ki-67在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及臨床意義［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2013，21(5)：1162-1166.

(編輯 國 榮)

Clinical characteristics and prognostic factors of GCB type and non-GCB type of diffuse large B cell lymphoma

WEI Su-hua，ZHANG Mei，WANG Meng-chang，LIU Xin，REN Juan，LIU Hai-bo，KANG Ya，LIU Hua-sheng
(Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China)

ObjectiveTo compare the clinical characteristics and prognostic factors of germinal center B (GCB)type and non-germinal center B(non-GCB)type of diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)so as to provide basis for clinical layered diagnosis and treatment and evaluation of prognosis.MethodsWe made a retrospective analysis of 168 DLBCL patients treated at the Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University between March 2010 and December 2013.According to the Hams'classification standards，the patients were divided into two categories：GCB and non-GCB types.We compared their clinical characteristics and histological type；we tracked 25 GCB and 45 non-GCB patients，and analyzed the relationship of their clinical stage，lactate dehydrogenase(LDH)and Ki67 index with International Prognostic Index(IPI)score.Results①Clinical characteristics：Of the 168 DLBCL patients，42 were of GCB type and 126 were of non-GCB type.There was no significant difference in age or sex ratio between the two types(P=0.085，0.157).②Histological features：60 cases of non-GCB type occurred in the lymph nodes；66 cases occurred in extranodals，including 25 cases that occurred in the gastrointestinal tract.Fifteen cases of GCB type occurred in the lymph nodes while 27 cases occurred in extranodals，15 of which occurred in the gastrointestinal tract.GCB type that originated in the gastrointestinal tract accounted for 35.7%and non-GCB type that originated from the gastrointestinal tract accounted for 19.8%.GCB type that originated in the gastrointestinal tract was significantly more frequently than non-GCB type(P=0.036).③Prognosis analysis：The clinical staging，LDH level or age did not obviously differ between both types(P=0.775，0.414，and 0.863).IPI score and Ki67 index(≥80%)of non-GCB type were significantly higher than those of GCB type(P=0.031，0.026).Conclusion①In DLBCL，non-GCB type is more common than GCB type.The onset age or gender of the two types does not differ significantly.②The proportion of GCB type that occurs in the gastrointestinal tract is significantly higher than that of non-GCB type.③The clinical staging and LDH level or age have no obvious differences in both types.The IPI score(3-5)and Ki67 index(≥80%)of non-GCB type are higher than those of GCB，suggesting that poorer prognosis of non-GCB type. Priority should be given to the second-line chemotherapy regimens.

diffuse large B cell lymphoma disease；germinal center B(GCB)；non-germinal center B(non-GCB)；IPI score；Ki67

R733

A

1671-8259(2014)05-0710-04

10.7652/jdyxb201405030

2014-05-08

2014-06-05

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81071952)；陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2011K13-01-11) Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81071952)and the Science and Technology Research and Development Program of Shaanxi Province(2011K13-01-11)

劉華勝，副主任醫(yī)師.E-mail：lhs681995@126.com

韋素華(1981-)，女(漢族)，住院醫(yī)師，碩士，從事血液腫瘤疾病研究.E-mail：wsh0628@126.com

時(shí)間：2014-07-21 17∶58 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140721.1758.002.html