左旋氨氯地平的回顧性成本效果分析

胡善聯(lián)張崖何江江杜麗俠

（1,2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200041；3上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院 上海201418）

左旋氨氯地平的回顧性成本效果分析

胡善聯(lián)1,2張崖3何江江1,2杜麗俠2

（1,2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200041；3上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院 上海201418）

本文意圖比較左旋氨氯地平與氨氯地平兩者的成本效果差異。采用兩個(gè)多中心的頭對(duì)頭臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)合藥品的治療費(fèi)用進(jìn)行回顧性的成本效果分析。結(jié)果：治療4-8周后，左旋氨氯地平組110例治療有效率為84．91%。氨氯地平組107例治療有效率為77．45%，兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異。氨氯地平組每降低1mmHg的收縮壓和舒張壓的成本比左旋氨氯地平高出約一倍。6個(gè)月的治療結(jié)果，無論是臨床測定血壓或是24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的變化，每降低1mmHg臨床收縮壓或舒張壓的平均藥費(fèi)兩組成本相差1．62-1．79倍。左旋氨氯地平組的不良反應(yīng)率（4．6%）明顯低于氨氯地平組（10．3%）。結(jié)論：國產(chǎn)左旋氨氯地平與原研藥氨氯地平相比更具有成本效果。

左旋氨氯地平；施慧達(dá)；成本效果分析；敏感度分析；藥品價(jià)格

1 前言

氨氯地平是手性藥物，是由1:1左旋體和右旋體組成的消旋化合物。降血壓的活性部分在左旋體，右旋體無降壓作用且能引發(fā)不良反應(yīng)[1,2]。大量臨床研究證實(shí)2.5mg左旋氨氯地平與5mg氨氯地平具有相同降壓療效及血管保護(hù)功能，而前者不良反應(yīng)明顯減少[3,4]。1999年我國自主研發(fā)的苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧達(dá)?）在全球首家上市，2011年成為臨床廣泛應(yīng)用的高血壓基礎(chǔ)用藥。本研究擬深入開展該藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行回顧性成本效果分析。

傳統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究是將左旋氨氯地平與對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，前瞻性地收集臨床健康結(jié)果和成本兩方面的數(shù)據(jù)。因無完整治療成本數(shù)據(jù)，作者只能采用以往臨床試驗(yàn)中的療效資料，與目前左旋氨氯地平與氨氯地平的價(jià)格和成本比較，采取“回顧性成本效果分析”。從嚴(yán)格意義上來講，由于只計(jì)算藥品的購置成本，忽略了其他醫(yī)療成本（包括門診掛號(hào)費(fèi)用、診療費(fèi)用、檢驗(yàn)費(fèi)用和處理藥物引起副反應(yīng)的治療費(fèi)用等），因此，是一個(gè)不完全的醫(yī)療成本，只能作為“次佳的選擇”。另外還需要說明的是療效和效果是兩個(gè)不同的概念。前者是在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)控制條件下獲得的療效結(jié)果，不等同于上市后的IV期臨床觀察和在真實(shí)世界治療中獲得的臨床效果。但本文還是將臨床試驗(yàn)的療效（或稱功效）稱之為“效果”。

本文研究是基于兩個(gè)質(zhì)量相對(duì)較好的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。一個(gè)是北京大學(xué)人民醫(yī)院胡大一教授2002年發(fā)表的《苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機(jī)、雙盲平行研究》[3]。另一個(gè)是上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院郭冀珍教授的《苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)輕中度高血壓患者血管功能的影響》的臨床試驗(yàn)[5]。前者研究的樣本有217例，進(jìn)行短期8周（2個(gè)月）的觀察，治療效果指標(biāo)是臨床血壓（中間指標(biāo)）的變化。后者的研究樣本有253例，治療觀察時(shí)間較長為24周（6個(gè)月），重點(diǎn)放在觀察臨床血壓、24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓和血管功能的改善情況。這兩個(gè)試驗(yàn)均為臨床隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，兩組對(duì)象均為輕、中度高血壓患者，排除繼發(fā)性高血壓和嚴(yán)重的心、腦、腎并發(fā)癥。人口學(xué)資料、既往病史和血壓經(jīng)均衡性比較均無顯著差別。所有患者簽署知情同意書。試驗(yàn)前有兩周的“洗脫期”，停用一切高血壓藥物。試驗(yàn)組用左旋氨氯地平（施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)（吉林）有限公司生產(chǎn)的“施慧達(dá)”），對(duì)照組用氨氯地平（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的“絡(luò)活喜”）。 兩組給藥劑量相當(dāng)，左旋氨氯地平（2.5mg/d）為氨氯地平（5mg/d）的一半劑量。臨床療效均按《新藥臨床研究指導(dǎo)原則草案》中的高血壓療效標(biāo)準(zhǔn)判定。治療前后自身收縮壓和舒張壓的比較，采用平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)（%）。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓在治療前和治療后采用全自動(dòng)便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)護(hù)儀測定。正常值收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg（見表1）。

2 左旋氨氯地平短期降低血壓的回顧性成本效果分析

胡大一教授報(bào)告的結(jié)果（見表2），降低收縮壓的效果明顯優(yōu)于舒張壓。治療4-8周后，左旋氨氯地平組平均收縮壓分別下降15.90-20.76mmHg，而氨氯地平組平均收縮壓下降13.06-17.61mmHg；舒張壓左旋氨氯地平組下降13.14-15.97mmHg，而氨氯地平組下降11.43-13.68mmHg，從絕對(duì)值來看左旋氨氯地平組降壓效果要優(yōu)于氨氯地平組。但兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異。

表1 高血壓療效臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)

按2013年的市場零售價(jià)，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧達(dá)?，2.5mg）的每日劑量價(jià)格為3.00元，而苯磺酸氨氯地平（絡(luò)活喜?，5mg）的每日劑量價(jià)格為5.30元。在4-8周治療時(shí)間內(nèi)，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧達(dá)）的總費(fèi)用分別為84-168元，苯磺酸氨氯地平（絡(luò)活喜）的總費(fèi)用為148.4-296.8元。費(fèi)用相比，絡(luò)活喜比施慧達(dá)高76.67%。

從表3成本效果分析結(jié)果看，用藥后兩組收縮壓下降的幅度要明顯大于舒張壓下降的幅度。在4-8周治療范圍內(nèi)，無論是每降低1mmHg收縮壓或是舒張壓，氨氯地平的成本與左旋氨氯地平的成本相比均要高出約一倍。即在同一效果下，使用左旋氨氯地平具有明顯的經(jīng)濟(jì)性。

文獻(xiàn)報(bào)道左旋氨氯地平組治療8周總有效率為84.91%，而氨氯地平組總有效率為77.45%。盡管兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但理論上要達(dá)到100%有效率的話（intentto-treat），左旋氨氯地平組的總費(fèi)用要增加到（168.00元/ 0.8491）197.90元，氨氯地平組的總費(fèi)用增加更多，達(dá)到（296.80元/ 0.7745）383.20元。左旋氨氯地平的增量成本效果比值是負(fù)值，應(yīng)為（168.00-296.80）/（0.8491-0.7745）= -128.8/0.0746= -1726.54元。也就是說，理論上如果兩組要達(dá)到同樣100%有效治療的話，短期8周的治療使用左旋氨氯地平要比氨氯地平節(jié)省藥品費(fèi)用1726.54元。

表2 左旋氨氯地平和氨氯地平臨床短期治療的成本效果分析（單位：mmHg）[3]

表3 左旋氨氯地平和氨氯地平短期治療的回顧性成本效果分析

3 左旋氨氯地平長期降低動(dòng)態(tài)血壓的回顧性成本效果分析

龔艷春教授等在《苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)輕中度高血壓患者血管功能的影響》一文中再次證實(shí)經(jīng)6個(gè)月苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平的長期治療后，一般臨床血壓和動(dòng)態(tài)24小時(shí)（ABPM）的收縮壓和舒張壓較治療前均有明顯下降。但苯磺酸左旋氨氯地平組與氨氯地平組在血壓降低方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表 4）。本文通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析提示盡管左旋氨氯地平與氨氯地平治療6個(gè)月降低收縮壓和舒張壓的效果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差別，但兩種藥物長期治療的成本差異較大，左旋氨氯地平治療6個(gè)月的總費(fèi)用為547.50元，而氨氯地平的費(fèi)用要高達(dá)967.25元。左旋氨氯地平（施慧達(dá)）的成本效果比值（cost-effectiveness ratio）（即每降低1mmHg需要的費(fèi)用）明顯低于氨氯地平（絡(luò)活喜）（見表 5）。

每下降1mmHg收縮壓或舒張壓的成本，無論是臨床血壓或是24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，氨氯地平組的費(fèi)用是左旋氨氯地平組的1.62-1.79倍。一般降壓藥降低收縮壓的效果要優(yōu)于降低舒張壓的效果，降低24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的效果要比臨床血壓差。本研究同樣顯示降低1mmHg舒張壓的費(fèi)用要明顯高于降低1mmHg收縮壓的費(fèi)用。降低24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓1mmHg 的費(fèi)用要高于降低臨床血壓的費(fèi)用。

4 左旋氨氯地平對(duì)改善血管功能的回顧性成本療效分析

文獻(xiàn)[2]應(yīng)用專門儀器測定血管功能變化，觀察指標(biāo)有中心動(dòng)脈收縮壓（Aortic SBP mmHg）、中心動(dòng)脈脈搏壓（Aortic PP mmHg）、動(dòng)脈硬化指數(shù)（AASI）、外周動(dòng)脈的反射波增強(qiáng)指數(shù)（AI（%））、IMT（um）、踝部動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV cm/s） 和雙側(cè)踝臂血壓比值（ABI）等，上述血管功能變化結(jié)論是：治療前與治療24周后比較，均存在明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但左旋氨氯地平與氨氯地平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鑒于兩種藥物的臨床療效無明顯的差別，而價(jià)格存在著較大的差異，因此，本文重點(diǎn)運(yùn)用最小成本分析方法的概念，來比較兩者的成本差異。

在同組內(nèi)前后比較只有中心動(dòng)脈收縮壓、中心動(dòng)脈脈搏壓兩個(gè)指標(biāo)有明顯變化。兩組數(shù)據(jù)十分接近，在血管功能方面并未見左旋氨氯地平有明顯優(yōu)勢，難于進(jìn)行成本效果的比較（見表6）。

左旋氨氯地平與氨氯地平在中心動(dòng)脈收縮壓和脈搏壓的血管功能方面，治療前后降壓效果是基本相同的。鑒于價(jià)格上的差異，換算到每降低1mmHg的中心動(dòng)脈收縮壓和脈搏壓的成本時(shí)呈現(xiàn)出明顯的差別，氨氯地平要高出左旋氨氯地平2.0-2.2倍的，再次顯示左旋氨氯地平比氨氯地平治療更經(jīng)濟(jì)。

5 左旋氨氯地平的副反應(yīng)分析

國內(nèi)研究證實(shí)左旋氨氯地平作用時(shí)間長，每天給藥一次，生物利用度高，血藥濃度峰值波動(dòng)少，24小時(shí)平穩(wěn)降壓，不良反應(yīng)可能要比氨氯地平少。但由于國內(nèi)文獻(xiàn)病例數(shù)少，難以作出確切的循證依據(jù)。胡大一教授的報(bào)告中發(fā)現(xiàn)氨氯地平組（絡(luò)活喜）的不良反應(yīng)率為10.3%，有4人因踝部發(fā)生水腫、頭痛、面部麻木和心悸原因退出研究。而左旋氨氯地平組的不良反應(yīng)率為4.6%，明顯低于氨氯地平組。由于沒有副反應(yīng)的治療費(fèi)用，因此難以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益的分析（riskbenefit analysis）。

表4 左旋氨氯地平和氨氯地平臨床長期治療的降壓效果[5]

表5 左旋氨氯地平和氨氯地平長期治療的回顧性成本效果分析

表6 兩組患者治療前后中心動(dòng)脈收縮壓與脈搏壓的比較[5]

6 討論

自2000年以來，鑒于左旋氨氯地平拆分方法的成功、其原料藥和片劑陸續(xù)獲得中、美、英、法、德、加、澳七國發(fā)明專利。在生產(chǎn)過程中，需先合成氨氯地平，然后通過手性拆分方法獲得左旋氨氯地平，運(yùn)用純化技術(shù)可使純度達(dá)到99.9%以上，實(shí)際獲得率約為25%。但定價(jià)較氨氯地平低，具有明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

本研究根據(jù)國內(nèi)兩個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)研究結(jié)果，首次開展左旋氨氯地平的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)回顧性成本效果分析評(píng)價(jià)。以治療前后的平均收縮壓和平均舒張壓的差值作為降壓的效果，除以不同治療期間（短期8周或長期6個(gè)月）的用藥費(fèi)用，得出每降低1mmHg 收縮壓或舒張壓需要的費(fèi)用。通過比較兩組藥物費(fèi)用的高低，體現(xiàn)成本效果（或療效）的差異。

本文報(bào)告無論是根據(jù)臨床短期或長期試驗(yàn)的結(jié)果，左旋氨氯地平組（施慧達(dá)）每降低1mmHg 收縮壓或舒張壓需要的費(fèi)用均明顯低于氨氯地平組（絡(luò)活喜）。最終結(jié)果均顯示左旋氨氯地平（施慧達(dá)）在相同的治療效果下，更具有經(jīng)濟(jì)性。而降低1mmHg舒張壓的費(fèi)用要高于收縮壓。

施慧達(dá)每日2.5mg劑量的價(jià)格在3元左右，符合一般化學(xué)藥物要求。由于高血壓是慢性疾病需要長期終年服藥，左旋氨氯地平屬于基本藥物，醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)一年支付的人均藥費(fèi)為1095元（365天×3.0元/天）。目前左旋氨氯地平約占抗高血壓鈣拮抗劑（CCB）市場用量和金額的30%左右。5年來市場競爭激烈，價(jià)格已下降20%左右。

目前回顧性成本效果分析的兩組病例數(shù)也只有100多例，樣本量少，即使有差別也難以具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。作者建議今后應(yīng)該進(jìn)一步開展左旋氨氯地平上市后的臨床試驗(yàn)和平行的前瞻性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效果評(píng)價(jià)，收集所有的醫(yī)療費(fèi)用，包括治療藥品的費(fèi)用，提出更有力的循證依據(jù)。

[1]John E． Arrowsmith, Simon F． Campbell, et al． Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists 1,2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic Substituents [J]． J Med Chem, 1986, 29:1696-1702．

[2]Sepracor Inc． Methods and Compositions for Treating Hypertension, Angina, and other Disorders Using Optically Pure (-) Amlodipine [P]． United States． 0229921． Nov．18, 2004．

[3]胡大一,趙秀麗,孫寧玲,等．苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機(jī)、雙盲平行研究[J]．中國醫(yī)刊,2012,37(5):46-47．

[4]張荷,劉坤申,高仁果,等．左旋氨氯地平和氨氯地平對(duì)高血壓病人內(nèi)皮功能及血清膽固醇影響[J]． 中國新藥與臨床雜志,2003,22(6):337-340．

[5]龔艷春,陶波,沈捷,等．苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)輕中度高血壓患者血管功能的影響[J]．中華高血壓雜志,2014,22(4):336-341．

（本欄目責(zé)任編輯：尹 蕾）

A Retrospective Cost-Effectiveness Analysis of S-amlodipine in China

Shanlian Hu1,2, Yabing Zhang3, Jiangjiang He1,2, Lixia Du2(1School of Public Health, Fudan University, Shanghai, 200032;2Shanghai Health Development and Research Center, Shanghai, 200041;3Shanghai College of Applied Technology, Shanghai, 201418)

This paper aimed to compare the difference in cost-effectiveness between S-Amlodipine and racemic amlodipine .The two head-to-head multi-center randomized control studies as well as their price in the treatment were used. RESULTS: After 4-8 weeks treatment, there was no statistical signi fi cant difference observed in ef fi cacy rate between S-Amlodipine group (110cases) and racemic Norvasc group (107 cases) (84.91% vs. 77.45%). The cost of Norvasc was 100% higher than that of S-Amlodipine. For the results of 6-month treatment, no matter blood pressure checked clinically or monitored 24 hours dynamically, the cost of Norvasc was 1.62-1.79 times higher than that of S-Amlodipine. The rate of adverse reaction in S-Amlodipine group (4.6%) was signi fi cantly lower than that in Norvasc group (10.3%). CONCLUSIONS: The domestic product of S-Amlodipine is more costeffectiveness than the original Norvasc product.

levamlodipine, Shihuida, cost-effectiveness analysis, sensitivity analysis, drug price

F840．684 C913．7

A

1674-3830（2014）5-56-4

10．369/j．issn．1674-3830．2014．5．16

2014-3-25

胡善聯(lián)，教授，博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授，上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心主任，主要研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。