阿爾茨海默病患者的前注意自動(dòng)信息加工

梁 超 閆治豐 張 磊

阿爾茨海默病(AD)是發(fā)生于老年和老年前期以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年癡呆中最常見的類型，占癡呆的50% ～60%［1］。失匹配負(fù)波(MMN)指由于刺激的前后不一致而誘發(fā)的一種負(fù)性事件相關(guān)電位。與P300相比，其無需被試在試驗(yàn)過程中主動(dòng)辨認(rèn)偏差刺激，可反映被試對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動(dòng)識(shí)別過程。有研究顯示，MMN成分起源于大腦額葉和顳葉區(qū)，常被作為一個(gè)前注意自動(dòng)信息加工指標(biāo)［2-3］。由于它的這一試驗(yàn)?zāi)Ｊ奖苊饬吮辉囀欠衲芘浜蠈?shí)驗(yàn)這一因素，所以近年來被廣泛用于神經(jīng)精神病領(lǐng)域。有研究顯示，AD患者存在明顯認(rèn)知功能的損害［4］，但尚無AD患者前注意自動(dòng)信息加工異常情況的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)觀察AD患者與健康志愿者M(jìn)MN指標(biāo)的差異，旨在探討其腦對(duì)信息前注意自動(dòng)加工的差異，以便為AD的臨床早期診斷及早期治療提供生物學(xué)標(biāo)記。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年6-12月西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的門診或住院AD患者22例，男12例，女10例，平均(67.9±7.8)歲，平均病程(2.7±1.6)年，平均受教育程度(12.8±4.3)年。均符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語言功能障礙和國(guó)立卒中研究所-老年期癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分10～24分，總體衰退量表(GDS)評(píng)分3分，臨床癡呆程度量表(CDR)評(píng)分1分，Hachinski缺血指數(shù)＜4分，MRI排除血管性癡呆和其他可導(dǎo)致癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無嚴(yán)重軀體疾病和煙、酒過量等情況，排除抑郁癥(17項(xiàng)版本漢密爾頓抑郁量表＜17分)。另選與患者生活在相同區(qū)域、同一時(shí)期的健康體檢者(對(duì)照組)25名，男13名，女12名，平均(68.8±7.3)歲，平均受教育程度(12.9±4.3)年。MMSE評(píng)分≥28分，GDS評(píng)分1～2分，CDR評(píng)分0分。軀體檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常，排除神經(jīng)、精神疾病，無嚴(yán)重?zé)?、酒過量等情況。兩組年齡、性別、受教育程度上差異不顯著(P＞0.05)。所有受試者和(或)監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 采用聽覺言語記憶測(cè)試-延遲回憶，連線測(cè)試-A，B，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)分別評(píng)估受試者的情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意轉(zhuǎn)換能力。

1.2.2 電生理測(cè)定 實(shí)驗(yàn)采用事件相關(guān)電位腦電系統(tǒng)，記錄電極參照國(guó)際腦電學(xué)會(huì)10/20標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，記錄電極置于Cz點(diǎn)，雙耳TP9，TP10為參考電極，AFz接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗 ＜5 kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波30 Hz［5-6］。分析時(shí)程為刺激呈現(xiàn)后600 ms，基線為刺激前200 ms，離線矯正眨眼等偽跡，波幅大于±50 μV者視為偽跡被剔除［7-8］。實(shí)驗(yàn)采用純音"Oddball"誘發(fā)模式［2-5］，標(biāo)準(zhǔn)刺激(頻率為500 Hz)，概率為80%，強(qiáng)度為80 dB，規(guī)律出現(xiàn)。偏差刺激(頻率為2000 Hz)，概率為20%，強(qiáng)度為90 dB，隨機(jī)出現(xiàn)，呈現(xiàn)時(shí)間50 ms，刺激間隔1.5 s。測(cè)試中兩種刺激出現(xiàn)的總數(shù)為200次。被試者只需聽兩種刺激，不要求默記偏差刺激，為MMN測(cè)試。

1.2.3 測(cè)量指標(biāo) MMN潛伏期和波幅。由偏差刺激所誘發(fā)的ERP減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的ERP，將得到的波形中位于潛伏期100～250 ms范圍內(nèi)的最大負(fù)相波確認(rèn)為MMN。分別測(cè)定MMN的峰潛伏期和基線一峰波幅［2-3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 所有統(tǒng)計(jì)均在SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包中進(jìn)行，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間年齡、教育程度、神經(jīng)心理學(xué)分、MMN指標(biāo)的差異，χ2檢驗(yàn)比較組間性別差異，采用多元線性回歸觀察MMN指標(biāo)與神經(jīng)心理量表分的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)數(shù)據(jù)比較 與對(duì)照組相比，AD組MMSE分、情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意顯著降低，見表1。

表1 AD組與對(duì)照組的人口學(xué)和臨床測(cè)量數(shù)據(jù)比較()

表1 AD組與對(duì)照組的人口學(xué)和臨床測(cè)量數(shù)據(jù)比較()

注:AVMT-DR:聽覺言語記憶測(cè)試-延遲回憶;TMTA，B:連線測(cè)試-A，B;DST:數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn);與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，下同

項(xiàng) 目 對(duì)照組(n=22)AD組(n=25)t(χ2)P 68.8±7.3 67.9±7.8 1.26 0.321性別(男/女) 12/10 13/12 0.30 0.202教育水平(年) 12.9±4.3 12.8±4.3 0.62 0.405 MMSE分 28.6±2.1 12.6±2.3 9.23 0.000*AVMT-DR 7.7±2.1 2.2±1.7 14.30 0.000*TMT-A(秒) 65.7±16.7 98.3±32.4 6.81 0.000*TMT-B(秒) 175.4±62.5 287.6±124.2 7.20 0.000*DST 12.8±2.2 8.5±2.3 5.11 0.000年齡(歲)*

2.2 兩組MMN潛伏期、波幅的比較 與對(duì)照組相比，AD組潛伏期差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;波幅顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2兩組MMN電位Cz點(diǎn)潛伏期及波幅比較()

表2兩組MMN電位Cz點(diǎn)潛伏期及波幅比較()

組 別 n 潛伏期(ms) 波幅(μV)AD組 22 148.3±62.6 3.1±1.8*對(duì)照組 25 145.6±52.8 8.8±1.9 t 1.26 5.03*

2.3 AD患者異常電生理的行為學(xué)意義 線性回歸顯示，AD患者降低的MMN波幅與注意轉(zhuǎn)換分(DST分)呈顯著正相關(guān)(r=0.63，P＜0.05)，與其它認(rèn)知功能無顯著相關(guān);且對(duì)照組中沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)MMN波幅與認(rèn)知功能分相關(guān)。

3 討論

發(fā)生在注意外的非注意新異的感覺信息提取對(duì)人類生存是非常重要的，尤其是當(dāng)注意聚焦到別的地方時(shí)，非注意新異信息的提取尤其關(guān)鍵。MMN波對(duì)刺激偏離反應(yīng)敏感，主要反映大腦皮層對(duì)信息的早期注意加工過程，不是有意識(shí)的深度加工，無需被試在試驗(yàn)過程中主動(dòng)辨認(rèn)靶刺激，所以不要求受試者對(duì)靶刺激進(jìn)行記數(shù)，反映大腦對(duì)外界刺激信息的自動(dòng)加工過程，也即反映了受試者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動(dòng)識(shí)別過程［2-3，8］。本研究主要探討了AD患者與健康對(duì)照的前注意信息加工的電生理機(jī)制差異。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，AD患者M(jìn)MN波幅降低;說明AD患者的前注意自動(dòng)信息加工機(jī)制都存在損害。腦對(duì)感覺信息加工的自動(dòng)化，即腦具有自動(dòng)加工從各個(gè)感覺通路進(jìn)入信息的能力，MMN在非注意條件下產(chǎn)生，運(yùn)用相減技術(shù)得到，反映了腦對(duì)信息的自動(dòng)加工［9-10］。國(guó)外許多學(xué)者提出了兩種MMN的產(chǎn)生機(jī)制:神經(jīng)元耐受性加工機(jī)制［11］和基于感覺記憶比較的加工［12］。根據(jù)神經(jīng)元耐受性假設(shè)理論，標(biāo)準(zhǔn)刺激頻繁的出現(xiàn)將提升聽覺皮層神經(jīng)元數(shù)量的耐受性，而新異刺激將維持其低水平的耐受性，提示可能是其神經(jīng)元耐受性的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生異常。根據(jù)基于記憶比較假設(shè)理論，先前聲音的記憶痕跡與聽覺信息輸入進(jìn)行比較，代表一種預(yù)測(cè)聽覺輸入信息模型的升級(jí)，提示可能是預(yù)測(cè)加工過程受損。本研究則提示AD患者可能同時(shí)存在感覺輸入的耐受性水平受損和自上而下感覺輸入的預(yù)測(cè)編碼受損。

本研究結(jié)果顯示，AD患者的MMN波幅降低與注意轉(zhuǎn)換能力成正相關(guān)，提示AD患者的前注意信息加工異常能調(diào)控其行為表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外研究均顯示，前注意信息加工右大腦額葉和顳葉區(qū)參與［2-3］。國(guó)外研究也顯示，AD患者額葉、顳葉體積減小、萎縮、神經(jīng)元丟失、皮層厚度降低、廣泛的與大腦皮層和皮質(zhì)下腦區(qū)的功能連接異常［13-14］。本研究提示AD患者的前注意加工機(jī)制異?？赡苁穷~-顳葉的神經(jīng)環(huán)路異常，或神經(jīng)元功能障礙所致。額-顳葉的神經(jīng)通路的異常直接調(diào)控AD患者的前注意自動(dòng)信息加工編碼和提取。進(jìn)一步說明可以通過額-顳葉神經(jīng)通路的異常情況預(yù)測(cè)AD患者的病程進(jìn)展，即可能作為AD的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記。這條神經(jīng)通路影響前注意自動(dòng)信息加工障礙的具體神經(jīng)病理機(jī)制有待于縱向研究證實(shí)。

本研究觀察例數(shù)較少，是一個(gè)橫斷面研究，下一步本研究組將擴(kuò)大樣本量，結(jié)合高空間分辨的fMRI技術(shù)進(jìn)行前瞻性研究，并深入探討AD患者的易感性生物學(xué)指標(biāo)。

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