咪達唑侖及芬太尼對骨折患者圍手術期IL-6/IL-10影響

唐 鳴，鞏文怡

上海市第一人民醫(yī)院寶山分院麻醉科，上海 200940

創(chuàng)傷及手術對細胞因子反應是早期炎癥反應中的重要環(huán)節(jié)，但是大量炎性細胞因子將導致過度應激，嚴重的甚至引發(fā)多器官功能衰竭(MODS)及死亡，炎性與抗炎性細胞因子平衡對宿主的免疫防御至關重要。自從1989年發(fā)現(xiàn)大劑量芬太尼麻醉誘導后引起腫瘤壞死因子(TNF)上升以來，麻醉藥物對患者術中及術后免疫功能的影響就引起了廣泛關注［1］。近年來，國內外已有大量動物實驗文獻提示，各種靜脈麻醉藥對炎癥時細胞因子的影響，但臨床試驗較少，且多集中于靜脈麻醉藥的綜合應用效應。本文選取2011年1月—2013年3月上海市第一人民醫(yī)院寶山分院收治的399例脛腓骨閉合性骨折患者，探討小劑量咪達唑侖及芬太尼分別對脛腓骨骨折患者圍手術期IL-6/IL-10平衡的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經(jīng)上海市第一人民醫(yī)院寶山分院倫理委員會批準，選擇2011年1月—2013年3月脛腓骨閉合性骨折患者399例進行前瞻性研究，年齡20～70歲，美國麻醉師協(xié)會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，術前心、肺、肝、腎功能及生化檢查正常，無糖尿病史或風濕性關節(jié)炎等可能對機體的免疫功能有影響的疾病史，使用激素者排除在外。受傷至手術時間平均為61.1 h。患者隨機(計算機數(shù)字隨機法)分為3組:對照組(C組)139例，咪達唑侖組(M組)131例和芬太尼組(F組)129例。

1.2 麻醉方法 3組患者均采用腰硬聯(lián)合麻醉，L2-3作為穿刺間隙，均以0.75%布比卡因腰麻，0.5%羅哌卡因加入硬膜外，上麻醉平面控制于T11-T6。于切皮前5 min靜脈注射2 ml等容量不同藥液，切皮時重復給藥。C組藥液為生理鹽水，M組為咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.04～0.05 mg/kg，F(xiàn)組為芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn))1.5 ～2 μg/kg。

患者術后均行患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)，鎮(zhèn)痛泵采用Auto Med AM3300型號電子鎮(zhèn)痛泵，配方為羅哌卡因225 mg+東莨菪堿0.3 mg+氟哌利多2.5 mg+生理鹽水100 ml，予負荷量5 ml，維持量2 ml/h，患者自控(PCA)量為2 ml/20 min。

1.3 麻醉監(jiān)測 術中持續(xù)測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和心電圖(ECG)。必要時采用面罩輔助通氣或喉罩輔助通氣。

1.4 觀察指標 年齡、體重、受傷至手術時間、手術時間、術后鎮(zhèn)痛VAS評分。

1.5 血樣處理和IL-6、IL-10水平測定 患者均行肘正中靜脈穿刺采血，采血時間為腰椎穿刺前5 min、切皮后5 min，縫皮結束時以及術后24～48 h，每次采血3 ml，分別置于預冷的2 mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中，采血后即刻離心10 min，轉速3 000 r/min，分離血漿，－70℃冰柜中保存待測(3個月內)。細胞因子IL-6和IL-10采用放射酶聯(lián)免疫吸附測量法(ELISA，美國RD公司)，酶標儀為美國Omega Bio-Tek公司的ELx-800型號，并嚴格按照試劑盒說明操作和測量。每個標本重復測量4次，取其均值。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析。3組患者的年齡、體重、受傷至手術時間、手術時間和血漿IL-6/IL-10比值比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用最小顯著差數(shù)(LSD)法，3組患者組內比較不同時間點采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般情況比較 3組患者的年齡、體重、受傷至手術時間、手術時間和術后鎮(zhèn)痛VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組患者一般情況比較(±s)

表1 3組患者一般情況比較(±s)

注:F值為單因素方差分析的檢驗統(tǒng)計量。

組別 年齡(歲) 體重(kg) 受傷至手術時間(h) 手術時間(min) 術后VAS 評分C組 47.87±14.15 65.50±10.17 60.71±10.10 75.40±21.38 2.55±0.88 M組 49.61±13.25 66.44±9.75 60.94±11.30 77.40±18.60 2.43±0.92 F 組 50.88±13.33 65.40±9.29 61.81±9.83 78.14±19.47 2.48±0.93 F值1.664 0.457 0.405 0.690 0.585 P值0.191 0.633 0.667 0.502 0.558

2.2 3組患者血漿IL-6/IL-10比值 組內及組間比較F組患者血漿IL-6/IL-10在切皮后5 min升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013);C組(P=0.333)和M組(P=0.544)差異無統(tǒng)計學意義。3組患者血漿IL-6/IL-10在縫皮結束時及術后24～48 h較麻醉前均有所升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

3組患者腰椎穿刺前5 min，切皮后5 min，術后24～48 h血漿IL-6/IL-10進行組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3組患者縫皮結束時血漿IL-6/IL-10進行組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029);其中M組較C組低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)，F(xiàn)組與C組、M組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組患者血漿IL-6/IL-10比值(±s)

表2 3組患者血漿IL-6/IL-10比值(±s)

組別 腰椎穿刺前5 min 切皮后5 min 縫皮結束時 術后1.49±0.75 1.56±0.92 2.41±1.46 6.98±5.49 M組 1.55±0.69 1.60±0.82 2.02±0.95 7.92±7.18 F組24～48 h C組1.55±0.76 1.75±0.81 2.28±1.21 8.37±6.85

3 討論

適度的炎癥反應對機體具有保護作用，但過度、失控的炎癥反應，可能導致MODS，甚至死亡。因此，除了治療原發(fā)病，抗炎治療已成為治療上述疾患的基本策略。有研究表明，傳統(tǒng)的抗炎治療措施如皮質類固醇、非甾體類抗炎藥以及一些減少和阻斷炎癥介質的方法，雖對機體炎癥反應、減輕靶器官損害有一定的療效，但其作用缺乏特異性。而只有從控制炎癥反應的“瓶頸”進行干預，方可從根本上解決這一難題。本文病例選擇的是脛腓骨骨折患者，經(jīng)歷了創(chuàng)傷和手術雙重打擊，其過度的炎癥反應可能影響患者的恢復。麻醉手術時可使體內兒茶酚胺類激素水平明顯升高，尤其是氣管插管、切皮及術畢縫合等傷害性刺激，均可導致機體應激反應［2，3］。圍手術期大量促炎性細胞因子的產(chǎn)生將導致過度應激，破壞細胞因子之間的平衡，不同麻醉藥和麻醉管理方法都會對細胞因子產(chǎn)生不同的影響［2］，有必要盡量抑制這種過度炎癥反應的發(fā)生。

細胞因子具有高度的生物學活性，主要介導免疫應答及炎性反應［3］。目前認識到，在細胞因子網(wǎng)絡中，促炎癥和抗炎癥細胞因子的平衡是機體產(chǎn)生合適免疫應答的關鍵［4］。IL-6是引起機體神經(jīng)－內分泌－免疫系統(tǒng)功能改變的重要介質和具有多種生物學效應的促炎性細胞因子，是急性期反應的主要調節(jié)因子［5］。IL-6被視為急性炎癥反應的敏感指標，可直接反映手術創(chuàng)傷及損傷的程度［6］。在應激狀態(tài)下，IL-6還可通過大腦室旁核的β-腎上腺素釋放激素受體的介導促進腎上腺素的分泌，進而激活下丘腦－垂體－腎上腺素軸，其水平不僅反映機體體液和細胞免疫活性狀態(tài)，而且還是反映術后應激的有效指標［7］。而IL-10是一種主要由Th2細胞產(chǎn)生的抑制性免疫調節(jié)因子，可在轉錄、翻譯、釋放等多個環(huán)節(jié)抑制促炎細胞因子的釋放，是維持細胞因子平衡機制最重要的抗炎細胞因子之一［8］。Alseth等［9］認為，IL-10是通過抑制細胞核因子抑制蛋白的降解，阻滯單核巨噬細胞中細胞核因子體內抗炎細胞因子與致炎細胞因子的平衡和失衡是炎癥反應局限或失控的主要分子機制之一，研究認為血漿IL-6與IL-10的比值可反映炎癥反應的程度和走向［10］。文獻報道IL-6/IL-10比值能反映SIRS患者的預后，比值升高表明預后差，反之預后好［11］。李超然等［12］認為，內毒素(LPS)誘導的急性肺損傷(ALI)早期，炎癥反應呈現(xiàn)從抗炎到促炎的變化趨勢，且通過血漿中促炎/抗炎因子的比值可估計肺組織局部炎癥反應狀態(tài)。而本文則通過IL-6/IL-10的比值來研究咪達唑侖和芬太尼對炎癥反應的影響。

1989年曾經(jīng)報道大劑量芬太尼麻醉誘導后引起TNF上升［13］，但近年來越來越多的研究卻得出了相反的結論。孫麗華等［14］認為，舒芬太尼和芬太尼靶控輸注(TCI)用于麻醉誘導和維持時，能較好地抑制麻醉和手術導致的應激反應。本實驗僅予患者小劑量的芬太尼，因此并不能逆轉IL-6/IL-10的升高，創(chuàng)傷和手術仍使炎癥反應向促炎的趨勢發(fā)展。而且，在給予小劑量芬太尼后，可引起IL-6/IL-10一過性地增高。

咪達唑侖對細胞因子的作用是復雜的。研究表明，咪達唑侖和異丙酚在急性肺損傷模型中均可降低炎性因子水平［15］。但王曾庚等［16］認為咪達唑侖抗炎作用不強。本實驗單次予以患者小劑量的咪達唑侖，雖然未能逆轉IL-6/IL-10的升高，但在手術結束時IL-6/IL-10較對照組為低，表明咪達唑侖有抑制炎癥反應的作用。在術后24～48h的隨訪中，咪達唑侖組與對照組相比，并未體現(xiàn)出抑制炎癥的優(yōu)勢，但可能與咪達唑侖的單次用藥有關，因此可以進一步研究長時間持續(xù)使用咪達唑侖對炎癥平衡的影響。如ICU的機械通氣，咪達唑侖在使患者鎮(zhèn)定的同時，是否能對炎癥平衡產(chǎn)生好的影響還有待進一步探討。

本文所作的研究，因咪達唑侖和芬太尼的使用劑量較小，有局限性，并未證明咪達唑侖或芬太尼能逆轉創(chuàng)傷及手術造成的IL-6/IL-10升高，但卻反映出芬太尼靜脈給藥后可引起IL-6/IL-10一過性升高，小劑量咪達唑侖雖不能逆轉但有一定的抑制炎癥反應的作用，有利于減輕創(chuàng)傷及手術造成的炎癥反應。以此為基礎，今后將進一步研究大劑量長時間地應用咪達唑侖、芬太尼對炎性因子的影響，尤其是在ICU領域。

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