顯微鏡下多血管炎肺損害20例臨床分析

金曉盛，吳厲鋒，錢小英，王萬鐵

（1.溫州市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 病理生理學(xué)教研室，浙江溫州 325035）

顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）是一組以小血管為主要侵犯對象的自身免疫性疾病，累及多個(gè)組織器官，肺受累較常見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，影像學(xué)改變多種多樣，誤診率、漏診率及病死率均較高。本研究對2005年1月至2012年1月間在溫州市人民醫(yī)院住院診斷的20例MPA伴有肺部損害患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組20例，男10例，女10例，年齡17～79歲，平均（59.31±5.12）歲，所有患者均排除結(jié)締組織疾病、其他抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutropil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)性血管炎、感染性疾病或腫瘤。MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會于2004年發(fā)布的MPA診斷指南（草案）[1]。

1.2 方法 ①抗體檢測：所有患者采集血清檢測ANCA水平，ANCA檢測采用間接免疫熒光法（IIF）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），IIF檢測ANCA分為核周型（P-ANCA）和胞漿型（C-ANCA），ELISA檢測靶抗原為髓過氧化酶（MPO）或蛋白酶（PR3）。②肺部高分辨率CT（HRCT）：采用德國SIEMENS SOMATOM Sensation16排螺旋CT掃描機(jī)，HRCT掃描層厚1.5 mm，層間距1.5 mm，120 kV，自動(dòng)毫安，骨算法重建。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 肺內(nèi)表現(xiàn)：20例伴有肺損害的MPA患者，以肺部疾病起病入院者7例（占35%），主要癥狀為咳嗽、咳痰。5例出現(xiàn)咳嗽，其中3例為刺激性干咳。另外肺部受累的表現(xiàn)還有呼吸困難（占30%）、咯血（占20%）。

2.1.2 肺外表現(xiàn)：①腎臟：15例患者存在腎臟受累的臨床表現(xiàn)，其中血尿11例，蛋白尿7例，血肌酐升高12例，雙下肢浮腫7例，尿量減少6例，高血壓1例；②消化道：6例患者存在消化道受累的臨床表現(xiàn)，其中惡心嘔吐3例，腹痛腹脹2例，腹瀉1例，血便1例；③神經(jīng)系統(tǒng)：6例患者存在神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肢端麻木；另外皮膚受累4例。

2.1.3 非特異性臨床表現(xiàn)：依次為發(fā)熱11例、體質(zhì)量下降9例、乏力8例、關(guān)節(jié)痛3例、肌痛3例。2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 20例MPA伴肺損害的患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高13例，范圍（11.35～26.28）×109/L，中性粒細(xì)胞百分比升高12例，范圍72%～93%；血紅蛋白降低11例，范圍41～106 g/L；血小板升高12例（占60%），范圍（350～628）×109/L；C反應(yīng)蛋白增高11例；血沉增快19例；4例患者血?dú)夥治鎏崾綢型呼吸衰竭；尿素氮增高13例，范圍7.50～35.12 mmol/L，肌酐增高12例，范圍137～1065μmol/L；血尿11例，蛋白尿7例；血乳酸脫氫酶（LDH）升高2例；ANCA陽性19例，其中18例P-ANCA陽性，均識別MPO，1例C-ANCA陽性，識別PR3。見表1。

2.3 肺部HRCT影像學(xué)改變 20例MPA伴肺損害患者的肺部HRCT影像學(xué)主要以多發(fā)斑片影和肺間質(zhì)纖維化為主（見表2）。其中10例呈多發(fā)網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變（見圖1），9例有多發(fā)磨玻璃樣滲出影（見圖2），病灶呈兩肺彌漫性分布，類似肺間質(zhì)性病變。其中13例呈多發(fā)斑片狀高密度影，密度不均，大小不一，邊界模糊。另外，2例胸部影像學(xué)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張（見圖1）。2例肺動(dòng)脈干增寬。4例胸腔可見弧形液體高密度影，10例胸膜增厚（見圖1）。

表1 MPA伴肺損害實(shí)驗(yàn)室檢查陽性結(jié)果一覽表

表2 MPA伴肺損害患者肺部HRCT影像學(xué)表現(xiàn)

圖1 兩肺彌漫網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變，以胸膜下為主，可見支氣管擴(kuò)張及胸膜增厚

圖2 兩中、下肺片狀淡薄密度增高影，呈磨玻璃樣改變

2.4 肺功能 16例患者行肺功能檢查，4例限制性肺通氣功能障礙伴彌散功能減低，3例阻塞性肺通氣功能障礙伴彌散功能減低，2例混合性肺通氣功能障礙伴彌散功能減低，6例彌散功能減退，1例肺通氣、容積及彌散功能均正常。

2.5 病理結(jié)果 8例患者進(jìn)行了不同器官的病理檢查。5例進(jìn)行腎穿刺活檢，有顯著的纖維性和細(xì)胞性新月體，其中1例新月體內(nèi)伴有節(jié)段性纖維素樣壞死，腎間質(zhì)可見淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞甚至中性粒細(xì)胞浸潤；1例經(jīng)支氣管鏡肺活檢，見肺泡間隔增寬，纖維組織增生，肺泡腔內(nèi)少許吞噬含鐵血黃素細(xì)胞沉積；2例骨髓穿刺活檢，見造血組織中粒系比例增高，巨核細(xì)胞易見。

2.6 治療結(jié)果 18例患者聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺，其中10例接受甲潑尼龍沖擊治療3 d（0.5～1.0 g/d），2例單用糖皮質(zhì)激素，3例患者靜脈輸注丙種球蛋白，2例行血漿置換。除4例患者因肺部感染致呼吸衰竭、感染性休克死亡外，其余患者病情均逐漸好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

MPA是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，無肉芽腫形成，最常見的臨床表現(xiàn)是急進(jìn)性腎小球腎炎和肺受累，還可侵犯皮膚、胃腸道、骨骼肌和神經(jīng)等。該組疾病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且無特異性，因此，經(jīng)常造成誤診和延誤治療，臨床病死率很高。

國外流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)MPA發(fā)生率為1:100000，男女比例無顯著差異，多在50～60歲之間發(fā)病，本研究顯示男女比例1:1，平均發(fā)病年齡為59歲，與之基本相符。非特異性癥狀有發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、納差、消瘦等全身癥狀。ANCA是診斷小血管炎、監(jiān)測病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)的重要血清學(xué)指標(biāo)，其特異性靶抗原為中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的胞質(zhì)成分。MPO為P-ANCA的主要靶抗原，PR3為C-ANCA的主要靶抗原。大部分MPA患者M(jìn)PO-ANCA陽性，約40%患者PR3-ANCA陽性，10% ANCA陰性。MPA其它常見的實(shí)驗(yàn)室異常有正細(xì)胞正色素性貧血，輕到中度的白細(xì)胞增多和炎癥指標(biāo)升高，包括血沉和C反應(yīng)蛋白，但這些對診斷MPA不具有特異性。

全身多個(gè)器官受累是MPA的特征，其中肺臟是最易受累的器官之一，有文獻(xiàn)報(bào)道，MPA患者中有25%～30%存在肺受累[2]，且部分患者以肺受累為首發(fā)表現(xiàn)，本組以肺部疾病入院者占35%。肺部受累常表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血，肺間質(zhì)纖維化，肺浸潤和胸腔積液，其中彌漫性肺泡出血最為常見，文獻(xiàn)報(bào)道稱MPA患者肺泡出血發(fā)生率為12%～29%，主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咯血和胸膜型胸痛[3]。Ando等[4]認(rèn)為胸部CT最常見的影像特點(diǎn)為磨玻璃影，發(fā)生率約為94%，而實(shí)變約為78%，支氣管血管束增厚51%，蜂窩肺37%。磨玻璃影主要與肺泡出血、肺泡間隔慢性炎癥性改變與肺毛細(xì)血管炎有關(guān)，實(shí)變與彌漫性肺泡出血相關(guān)，而支氣管血管束增厚與淋巴細(xì)胞浸潤及其纖維化有關(guān)。

MPA患者的肺間質(zhì)纖維化可以在疾病早期發(fā)現(xiàn)，也可以和MPA同時(shí)發(fā)生[5]。主要發(fā)病機(jī)制目前不十分明確，有學(xué)者認(rèn)為肺纖維化的出現(xiàn)往往預(yù)示著疾病的預(yù)后不良[6]。本組患者肺功能檢查提示限制性或阻塞性肺通氣功能障礙。MPA最常見的肺功能異常為彌散功能減退，血?dú)夥治龆啾憩F(xiàn)為低氧血癥，當(dāng)合并有彌漫性肺泡出血時(shí)，彌散功能異常增加。

目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為治療MPA特別伴有肺腎損害的首選方法，能夠明顯改善患者的預(yù)后。本組患者確診后有18例接受了不同程度的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，其中10例接受激素沖擊治療，2例單用糖皮質(zhì)激素。本組病例病死率為20%，死亡原因?yàn)榉胃腥?。另外文獻(xiàn)報(bào)道，彌漫性肺泡出血也是MPA合并肺損害死亡的主要原因[7]。

綜上所述，MPA常累及肺部，可以肺部癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)，肺部受累的MPA臨床表現(xiàn)及肺部HRCT影像學(xué)無明顯特異性, 及早予以ANCA檢測及組織病理活檢，以便早期診斷，早期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑來改善患者的預(yù)后。

[1]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 顯微鏡下多血管炎診治指南(草案)[J]. 中華風(fēng)濕病雜志, 2004, 8(9): 564-566.

[2]Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2010, 36(3): 545-558.

[3]West S, Arulkumaran N, Ind PW, et al. Diffuse alveolar haemorrhage in ANCA-associated vasculitis[J]. Intern Med,2013, 52(1): 5-13.

[4]Ando Y, Okada F, Matsumoto S, et al. Thoracic manifestation of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)-related disease: CT findings in 51 patients[J]. J Comput Assist Tomogr, 2004, 28(5): 710-716.

[5]強(qiáng)軍, 高萬勤, 余衛(wèi), 等. 顯微鏡下多血管炎肺損害的臨床與CT表現(xiàn)[J]. 中華放射學(xué)雜志, 2009, 43(10): 1052-1055.

[6]Tzelepis GE, Kokosi M, Tzioufas A, et al. Prevalence and outcome of pulmonary fibrosis in microscopic polyangiitis[J]. Eur Respir J, 2010, 36(1): 116-121.

[7]Kim JJ, Park JK, Wang YP, et al. Diffuse alveolar hemorrhage in a 39-year-old woman: unusual initial presentation of microscopic polyangiitis[J]. Korean J Thorac Cardiovas Surg, 2011, 44(6): 448-451.