白介素—6、8和基質(zhì)金屬蛋白酶—9與心房顫動(dòng)的相關(guān)性研究

李敏　張弘宇　張博

[摘要] 目的 探討白細(xì)胞介素-6、8（IL-6、IL-8）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與心房顫動(dòng)（AF）之間的關(guān)系。 方法選取AF患者108例，其中，陣發(fā)性AF 48例，持續(xù)性AF 33例，永久性AF 27例；另外，竇性心律者45例。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中IL-6、 IL-8、MMP-9水平，評(píng)估IL-6、IL-8、MMP-9與AF的相關(guān)性。 結(jié)果 AF組IL-6、IL-8、MMP-9水平均高于竇性心律組（P<0.05）；在IL-6和MMP-9水平方面，永久性AF組高于陣發(fā)性AF組和持續(xù)性AF組（P<0.05），陣發(fā)性AF組和持續(xù)性AF組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果提示，IL-6水平是AF發(fā)生的獨(dú)立因子（P<0.01）。 結(jié)論 AF患者血清IL-6、IL-8、MMP-9水平明顯高于竇性心律者，炎性因子可能參與了AF的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動(dòng)；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-8；金屬基質(zhì)蛋白酶-9

[中圖分類號(hào)] R541.7+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）04（b）-0039-03

[Abstract] Objective To probe into the relationship between interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），matrix metalloproteinase-9（MMP-9） and atrial fibrillation（AF）. Methods 108 cases of AF patients were selected including paroxysmal pattern（n=48），persistent pattern（n=33），permanent pattern （n=27）.45 cases of patients with sinus rhythm were also recruited.The levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in serum were tested by enzyme linked immunosorbent assay in order to compare the levels of these above-mentioned indexes among each group.The correlations between IL-6，IL-8，MMP-9 and AF were evaluated by logistic regression analysis. Results The levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in AF groups were all higher than those of sinus rhythm group（P<0.05）.Levels of IL-6 and MMP-9 in permanent AF group were higher than those of paroxysmal AF group and persistent AF group（P<0.05），but the two indexes didn′t display statistical differences in paroxysmal AF group and persistent AF group（P>0.05）.Logistic regression analysis results suggested that the level of IL-6 was the independent factors of AF occurrence（P<0.01）. Conclusion Levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in serum from AF patients were remarkably higher than those of sinus rhythm people.Inflammatory factors may get involved in the occurrence and persistence of AF.

[Key words] Atrial fibrillation；Interleukin-6；Interleukin-8；Matrix metalloproteinase-9

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見(jiàn)且治療費(fèi)用昂貴的慢性心律失常疾病。AF是腦卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，有研究表明，非瓣膜病AF引起腦梗死的發(fā)生率是竇性心律的5.6倍，瓣膜病合并AF是竇性心律的17.6倍[1]，因此，預(yù)防AF的發(fā)生迫切需要提上日程。AF的病因除了傳統(tǒng)的年齡、高血壓、瓣膜病、冠心病等原因外，一些新的危險(xiǎn)因素也日益受到重視，如胰島素抵抗、代謝綜合征等。臨床已證實(shí)炎性因子在AF的發(fā)生和維持中起著重要的作用[2]。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作為炎癥細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的過(guò)程中扮演著重要的角色，同時(shí)參與了炎性損傷的全部過(guò)程。本次研究測(cè)定了AF患者IL-6、IL-8、MMP-9水平，從炎癥因子的角度探討AF的發(fā)病機(jī)制，為AF的防治提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

108例AF患者為2012年1月～2013年10月在吉林市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科住院患者。AF的診斷及分類按 2010年ESC制訂的標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中，陣發(fā)性AF 48例，持續(xù)性AF 33例，永久性AF 27例，45例竇性心律患者為同一期間住院的無(wú)AF病史患者。AF組和竇性心律組在性別、年齡、體重、高血壓、糖尿病等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各AF組內(nèi)一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、內(nèi)分泌及呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全和腫瘤等患者。

1.2 檢測(cè)方法

所有研究對(duì)象均于入院后采取清晨空腹血10 ml（陣發(fā)性AF患者于發(fā)病當(dāng)時(shí)采血），采血部位為肘正中靜脈，3000 r/min離心5 min后取上層血清置于 -70℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-6、IL-8、MMP-9水平。試劑盒購(gòu)于上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者炎癥因子水平的比較

各AF組IL-6、IL-8、MMP-9水平均高于竇性心律組（P<0.05）；在IL-6 和MMP-9水平方面，永久性AF組高于陣發(fā)性AF組和持續(xù)性AF組（P<0.05），陣發(fā)性AF組和持續(xù)性AF組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在IL-8水平方面，永久性AF組與陣發(fā)性AF組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而陣發(fā)性AF組與持續(xù)性AF組、持續(xù)性AF組與永久性AF組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2 AF與炎癥因子的相關(guān)性

校正年齡、性別、高血壓、糖尿病史、吸煙，經(jīng)Logistic回歸分析提示，IL-6水平是AF發(fā)生的獨(dú)立因子（P<0.01）（表3）。

3 討論

AF是臨床實(shí)踐中最常見(jiàn)的心律失常疾病，流行病學(xué)資料顯示AF的總患病率為0.77%，標(biāo)準(zhǔn)化率為0.61%，其中，男性患病率為0.9%，女性患病率為0.7%，而>80歲老年人的患病率高達(dá)7.5%[4]。Bruins等[5]在1997年首先報(bào)道了AF與炎癥密切相關(guān)。此后的多項(xiàng)研究也證實(shí)了炎癥參與AF的發(fā)生。以往認(rèn)為C-反應(yīng)蛋白能夠預(yù)測(cè)AF的發(fā)生，但其特異度不高且在較長(zhǎng)時(shí)間后才能檢出，而IL在心臟局部產(chǎn)生，能刺激急性期C-反應(yīng)蛋白的合成，特異度高且檢測(cè)出的時(shí)間較短[6]。

IL-6是一種炎癥細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞分泌，具有廣泛的誘導(dǎo)炎癥和調(diào)節(jié)免疫的功能[7]。Conway等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，慢性AF患者血清中的IL-6水平較對(duì)照組高，且在出現(xiàn)腦卒中危險(xiǎn)的高危AF患者中，IL-6的水平更高。馮磊等[9]研究表明，AF組血清中IL-6水平明顯高于對(duì)照組，而持續(xù)性、永久性AF組IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，持續(xù)性、永久性AF組L-6水平均高于陣發(fā)性AF組。Marcus等[10]通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析校正了冠心病AF患者中其他6種影響因素后，發(fā)現(xiàn)IL-6是唯一與AF持續(xù)性相關(guān)的炎癥因子，這與本研究結(jié)果相符。

IL-8是由激活的T細(xì)胞和單核細(xì)胞上皮細(xì)胞所產(chǎn)生。IL-8可參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心肌損傷：激活血小板，產(chǎn)生血栓素A2，增加血小板的黏附聚集，誘導(dǎo)血栓形成；刺激肝臟產(chǎn)生急性期快速反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原，破壞內(nèi)皮細(xì)胞血管基底膜[11]。Liuba等[12]通過(guò)研究表明，AF的發(fā)生與體內(nèi)IL-8水平升高可能存在一定的相關(guān)性。程少麟等[13]報(bào)道，術(shù)后出現(xiàn)AF患者11例，AF組患者IL-8（術(shù)后2 h、1 d、2 d）水平較非AF組均升高（P<0.01）。本研究結(jié)果與Liuba等[12]研究結(jié)果相似，但I(xiàn)L-8是否可以作為AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

MMP-9屬基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，由結(jié)締組織細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的多種蛋白并最終導(dǎo)致心房肌重構(gòu)[14-15]。朱慧等[16]發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性心臟病AF組左心房?jī)?nèi)徑和右心房?jī)?nèi)徑均顯著擴(kuò)大（P<0.05），心肌中MMP-9mRNA表達(dá)水平較對(duì)照組升高30.9%（P<0.05），左心耳心肌組織中MMP-9蛋白質(zhì)水平增高100%（P<0.01）。從本研究可以看出，在MMP-9水平方面，AF組明顯高于竇性心律組，永久性AF組高于陣發(fā)性和持續(xù)性AF組，可以推斷MMP-9參與AF的維持。

本研究表明，AF患者炎癥因子水平較竇性心律患者明顯升高，提示炎性在AF發(fā)病中占有重要地位，因此，對(duì)于AF的高危人群，如果預(yù)先進(jìn)行抗炎干預(yù)，有可能延緩病情的進(jìn)展。

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（收稿日期：2014-03-03 本文編輯：袁 成）

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（收稿日期：2014-03-03 本文編輯：袁 成）