丙戊酸鈉注射液及依達(dá)拉奉對創(chuàng)傷性癲癇的不同預(yù)防作用

王首杰　高國棟　秦淮洲

[摘要] 目的 探討丙戊酸鈉注射液、依達(dá)拉奉及兩者聯(lián)合應(yīng)用對創(chuàng)傷性癲癇預(yù)防的不同效果。 方法 將930例創(chuàng)傷性腦損傷患者隨機(jī)分為丙戊酸鈉注射液組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組，分別在入院后給予丙戊酸鈉注射液、依達(dá)拉奉、丙戊酸鈉注射液和依達(dá)拉奉聯(lián)合用藥，進(jìn)行24個月的隨訪，觀察各組患者創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生情況，利用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。 結(jié)果 丙戊酸鈉注射液組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率分別為4.07%、9.71%、4.01%，丙戊酸鈉注射液組、聯(lián)合組早期癲癇發(fā)生率明顯低于依達(dá)拉奉組（P<0.01），聯(lián)合組早期癲癇發(fā)生率與丙戊酸鈉注射液組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.900）；丙戊酸鈉注射液組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組晚期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率分別為9.74%、8.64%、3.69%，聯(lián)合組晚期癲癇發(fā)生率明顯低于丙戊酸鈉注射液組（P<0.01），依達(dá)拉奉組晚期癲癇發(fā)生率與丙戊酸鈉注射液組、聯(lián)合組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.500、P>0.025）。 結(jié)論 依達(dá)拉奉對于早期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用較差，聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉與丙戊酸鈉注射液對于晚期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防有良好作用。

[關(guān)鍵詞] 顱腦創(chuàng)傷；創(chuàng)傷性癲癇；丙戊酸鈉注射液；依達(dá)拉奉

[中圖分類號] R971+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）04（b）-0031-04

[Abstract] Objective To compare the preventive effects of sodium valproate for injection，edaravone and the combination of the two drugs on traumatic epilepsy.Methods 930 cases of patients with traumatic brain injury were randomly divided into sodium valproate for injection group，edaravone group and the combined group，which were given sodium valproate for injection，edaravone and combination of the two drugs respectively.Patients were followed up for 24 months and clinical signs of seizures were observed.The SPSS 19.0 software was used to analyze the data.Results The rate of traumatic epilepsy at the early stage in sodium valproate for injection group，edaravone group and combined group was 4.07%，9.71%，4.01% respectively.Sodium valproate for injection group and combined group was lower than that of edaravone group （P<0.01） and there was no significant difference between sodium valproate for injection group and the combined group （P>0.900）.The rate of traumatic epilepsy at the later stage in sodium valproate for injection group，edaravone group and combined group was 9.74%，8.64%，3.69% respectively.Combined group was lower than that of sodium valproate for injection group （P<0.01）.There was no difference between edaravone group and sodium valproate for injection group （P>0.500），the combined group （P>0.025）.Conclusion Edaravone is lack of effect on protection patients from early traumatic epilepsy.Combined with sodium valproate for injection，edaravone has a better preventive effect on late traumatic epilepsy.

[Key words] Traumatic brain injury；Traumatic epilepsy；Sodium valproate for injection；Edaravone

創(chuàng)傷性癲癇即創(chuàng)傷性腦損傷后出現(xiàn)的癲癇反復(fù)發(fā)作，是顱腦創(chuàng)傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是癥狀性癲癇中最常見的一種類型。創(chuàng)傷性腦損傷后，癲癇發(fā)作分為即刻創(chuàng)傷性癲癇（<24 h）、早期創(chuàng)傷性癲癇（1～7 d）和晚期創(chuàng)傷性癲癇（>7 d）[1]。創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后，如果不進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率為4%～25%，晚期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率為9%～42%[2-3]。

多數(shù)研究顯示創(chuàng)傷性腦損傷后預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥可以降低早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率，但對晚期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率無影響，如Temkin等[4]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥可將早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率由14.2%降至3.6%；某項(xiàng)研究顯示預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥對晚期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率沒有影響?；诳拱d癇藥對早期創(chuàng)傷性癲癇的良好預(yù)防效果，包括美國、英國和中國在內(nèi)的大多數(shù)國家的臨床治療指南推薦創(chuàng)傷性腦損傷后應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生。

近年來研究顯示，預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可能會降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生[5-9]，改善預(yù)后[10-12]。Willmore等[9]用鐵離子注射到大鼠腦皮質(zhì)誘發(fā)大鼠局灶性癲癇發(fā)作，提示鐵離子具有誘發(fā)癲癇的作用；Mori等[6-7]認(rèn)為鐵離子引起腦內(nèi)自由基堆積從而誘發(fā)癲癇；Yokoi等[8]研究發(fā)現(xiàn)腺苷通過清除自由基預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇發(fā)作。

如上介紹，預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥可以降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)病率，預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑對降低創(chuàng)傷性癲癇極有可能也有積極作用，那么，預(yù)防性聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥和自由基清除劑對創(chuàng)傷性癲癇發(fā)作是否能取得更好的效果？查閱文獻(xiàn)，少有該方面的研究，基于此，本文展開該研究并提出假設(shè)：對于創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防，預(yù)防性聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥和自由基清除劑優(yōu)于單用抗癲癇藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

獲得第四軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會通過后，于2007年9月～2011年3月（42個月），從因嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷而就診于第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院的患者中，通過篩選符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的患者而納入該研究。

1.1.1 準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn) ①≥4歲；②中重度創(chuàng)傷性腦損傷，格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow coma scale，GCS）≤12分或GCS>12分但頭顱CT顯示有下述腦損傷之一或以上：蛛網(wǎng)膜下腔出血，硬膜下血腫，硬膜外血腫，腦出血或彌漫性軸索損傷。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦；②嚴(yán)重顱腦損傷預(yù)期生存<2 d者；③腦損傷前有癲癇發(fā)作時；④入院前有抗癲癇藥或自由基清除劑應(yīng)用史；⑤創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生24 h內(nèi)未能或估計(jì)未能進(jìn)行預(yù)防性用藥的患者；⑥創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生7 d后行頭顱手術(shù)治療的患者。

1.2 一般資料

2007年9月～2011年3月本院收住顱腦損傷患者1303例，其中930例納入研究，將納入研究的患者按照其入院順序從1，2，3，4……N進(jìn)行編號，從隨機(jī)數(shù)字表獲取每一個樣本的隨機(jī)數(shù)字，將該隨機(jī)數(shù)字整除3，若整除（或余數(shù)為0），則納入單用丙戊酸鈉注射液組；余數(shù)為1，納入依達(dá)拉奉組；余數(shù)為2納入聯(lián)合組。其中3例余數(shù)為1（本應(yīng)納入依達(dá)拉奉組）的患者因患者家屬要求而納入丙戊酸鈉注射液組2例，納入聯(lián)合組1例。本研究丙戊酸鈉注射液組納入312例，依達(dá)拉奉組納入307例，聯(lián)合組納入311例。

丙戊酸鈉注射液組男性209例，女性103例，平均年齡38.7歲，GCS≤12分者280例（89.74%）；依達(dá)拉奉組男性198例，女性109例，平均年齡37.6歲，GCS≤12分者292例（95.11%）；聯(lián)合組男性204例，女性107例，平均年齡35.4歲，GCS≤12分者290例（93.25%）。3組間的性別、年齡、GCS等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.016），具有可比性。

1.3 用藥方法

1.3.1 丙戊酸鈉注射液組 納入患者入組后，立即以丙戊酸鈉注射液15 mg/kg的劑量3～5 min緩慢靜推，靜推完成30 min后以1 mg/（kg·h）的速度持續(xù)靜脈滴注，以維持血藥濃度在40～100 mg/L，持續(xù)7 d，期間可根據(jù)血藥濃度適當(dāng)調(diào)節(jié)，但血藥濃度須維持在40～100 mg/L，7 d內(nèi)如果沒有癲癇發(fā)作，則停止預(yù)防性用藥；若癲癇發(fā)作，則調(diào)整為癲癇治療用藥方法。

1.3.2 依達(dá)拉奉組 依達(dá)拉奉以0.5 mg/kg劑量，生理鹽水250 ml稀釋后靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/d。不論7 d內(nèi)是否有創(chuàng)傷性癲癇發(fā)作，依達(dá)拉奉均連續(xù)用藥7 d后停藥。

1.3.3 聯(lián)合組 納入患者入組后，患者聯(lián)合滴注丙戊酸鈉注射液及依達(dá)拉奉，丙戊酸鈉注射液用藥方法同丙戊酸鈉注射液組，依達(dá)拉奉用藥方法同依達(dá)拉奉組。

各組患者在用藥期間若出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，則立即停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

患者住院期間醫(yī)生通過電生理檢查、臨床表現(xiàn)判斷是否有癲癇發(fā)作；出院后分別在創(chuàng)傷后1、3、6、9、12、18、24個月通過電話或門診隨訪以確定是否有癲癇發(fā)作。創(chuàng)傷性癲癇的診斷：①具備腦電生理學(xué)依據(jù)，腦電圖具有棘波、尖波、棘慢波、尖慢波、多棘慢波等典型癲癇波及局灶高幅慢波；②具有癲癇發(fā)作的典型臨床表現(xiàn)；③除外其他致癲癇病因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，定α=0.05，通過Bonferroni法對檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整后，α′=0.016，以P≤0.016為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組早期癲癇發(fā)生率的比較

丙戊酸鈉注射液組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組早期癲癇發(fā)生率分別為4.07%、9.71%、4.01%，丙戊酸鈉注射液組、聯(lián)合組早期癲癇發(fā)生率明顯低于依達(dá)拉奉組（P<0.01），聯(lián)合組早期癲癇發(fā)生率與丙戊酸鈉注射液組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.90）（表1）。

2.2 3組晚期癲癇發(fā)生率的比較

丙戊酸鈉注射液組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組晚期癲癇發(fā)生率為分別9.74%、8.64%、3.69%，聯(lián)合組晚期癲癇發(fā)生率明顯低于丙戊酸鈉注射液組（P<0.01）；依達(dá)拉奉組晚期癲癇發(fā)生率與丙戊酸鈉注射液組、聯(lián)合組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.500、P>0.025）（表2）。

3 討論

創(chuàng)傷性癲癇是創(chuàng)傷性顱腦損傷的重要并發(fā)癥之一，約有5%的癲癇發(fā)生于顱腦創(chuàng)傷之后[1]，它在原發(fā)損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重了腦組織的病理損傷及神經(jīng)生化改變，惡化了病情，增大了傷亡風(fēng)險，使治療更趨復(fù)雜。創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明了，顱腦外傷后神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血-腦脊液屏障的破壞，神經(jīng)遞質(zhì)改變、鐵離子引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等均在其發(fā)病中起一定作用[13-15]。此外，腦組織直接損傷、受壓、感染或異物刺激，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞過度放電，引起癲癇發(fā)作。

顱腦創(chuàng)傷發(fā)生后，預(yù)防性應(yīng)用藥物預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生是目前的共識。目前大多應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生，應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防顱腦損傷后創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)處理程序[2]，大量研究證明抗癲癇藥可以減低創(chuàng)傷性癲癇特別是早期創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)病率。部分研究認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可能會降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生[5-9，16]，研究認(rèn)為自由基不僅參與腦缺血和出血引起的神經(jīng)元損傷，還參與了癲癇的發(fā)作機(jī)制。自由基清除劑被證明能消除反應(yīng)性氧自由基（ROS）和反應(yīng)性氮自由基（RNS），能預(yù)防鐵離子注射到大鼠腦的模型中癲癇樣過度放電的發(fā)生，被認(rèn)為可以防止癲癇灶的形成，或在鐵離子注射到大鼠腦的模型中減低癲癇發(fā)作活性。這些研究表明預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可以在一定程度上降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生。

本研究中，對于早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率的預(yù)防作用，自由基清除劑的預(yù)防作用要差于抗癲癇藥的預(yù)防作用；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用和單用抗癲癇藥的預(yù)防作用也無明顯差異。對于晚期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用，聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用明顯優(yōu)于單用抗癲癇藥或單用自由基清除劑，但是單用自由基清除劑的預(yù)防作用與單用抗癲癇藥無明顯差異。認(rèn)為這種結(jié)果的出現(xiàn)是兩種藥物的協(xié)同作用所致，而至于是相加作用、增強(qiáng)作用或是增敏作用還需進(jìn)一步研究。

總之，該隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，自由基清除劑對于早期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用較差；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥對于遠(yuǎn)期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防有良好作用。本研究納入樣本量有限，未實(shí)行雙盲研究設(shè)計(jì)方案，有很大的局限性，鑒于此，需謹(jǐn)慎對待研究結(jié)果，其最終療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-02-24 本文編輯：郭靜娟）

顱腦創(chuàng)傷發(fā)生后，預(yù)防性應(yīng)用藥物預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生是目前的共識。目前大多應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生，應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防顱腦損傷后創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)處理程序[2]，大量研究證明抗癲癇藥可以減低創(chuàng)傷性癲癇特別是早期創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)病率。部分研究認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可能會降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生[5-9，16]，研究認(rèn)為自由基不僅參與腦缺血和出血引起的神經(jīng)元損傷，還參與了癲癇的發(fā)作機(jī)制。自由基清除劑被證明能消除反應(yīng)性氧自由基（ROS）和反應(yīng)性氮自由基（RNS），能預(yù)防鐵離子注射到大鼠腦的模型中癲癇樣過度放電的發(fā)生，被認(rèn)為可以防止癲癇灶的形成，或在鐵離子注射到大鼠腦的模型中減低癲癇發(fā)作活性。這些研究表明預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可以在一定程度上降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生。

本研究中，對于早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率的預(yù)防作用，自由基清除劑的預(yù)防作用要差于抗癲癇藥的預(yù)防作用；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用和單用抗癲癇藥的預(yù)防作用也無明顯差異。對于晚期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用，聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用明顯優(yōu)于單用抗癲癇藥或單用自由基清除劑，但是單用自由基清除劑的預(yù)防作用與單用抗癲癇藥無明顯差異。認(rèn)為這種結(jié)果的出現(xiàn)是兩種藥物的協(xié)同作用所致，而至于是相加作用、增強(qiáng)作用或是增敏作用還需進(jìn)一步研究。

總之，該隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，自由基清除劑對于早期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用較差；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥對于遠(yuǎn)期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防有良好作用。本研究納入樣本量有限，未實(shí)行雙盲研究設(shè)計(jì)方案，有很大的局限性，鑒于此，需謹(jǐn)慎對待研究結(jié)果，其最終療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-02-24 本文編輯：郭靜娟）

顱腦創(chuàng)傷發(fā)生后，預(yù)防性應(yīng)用藥物預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生是目前的共識。目前大多應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生，應(yīng)用抗癲癇藥預(yù)防顱腦損傷后創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)處理程序[2]，大量研究證明抗癲癇藥可以減低創(chuàng)傷性癲癇特別是早期創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)病率。部分研究認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可能會降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生[5-9，16]，研究認(rèn)為自由基不僅參與腦缺血和出血引起的神經(jīng)元損傷，還參與了癲癇的發(fā)作機(jī)制。自由基清除劑被證明能消除反應(yīng)性氧自由基（ROS）和反應(yīng)性氮自由基（RNS），能預(yù)防鐵離子注射到大鼠腦的模型中癲癇樣過度放電的發(fā)生，被認(rèn)為可以防止癲癇灶的形成，或在鐵離子注射到大鼠腦的模型中減低癲癇發(fā)作活性。這些研究表明預(yù)防性應(yīng)用自由基清除劑可以在一定程度上降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生。

本研究中，對于早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)病率的預(yù)防作用，自由基清除劑的預(yù)防作用要差于抗癲癇藥的預(yù)防作用；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用和單用抗癲癇藥的預(yù)防作用也無明顯差異。對于晚期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用，聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥的預(yù)防作用明顯優(yōu)于單用抗癲癇藥或單用自由基清除劑，但是單用自由基清除劑的預(yù)防作用與單用抗癲癇藥無明顯差異。認(rèn)為這種結(jié)果的出現(xiàn)是兩種藥物的協(xié)同作用所致，而至于是相加作用、增強(qiáng)作用或是增敏作用還需進(jìn)一步研究。

總之，該隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，自由基清除劑對于早期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防作用較差；聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑與抗癲癇藥對于遠(yuǎn)期創(chuàng)傷性癲癇的預(yù)防有良好作用。本研究納入樣本量有限，未實(shí)行雙盲研究設(shè)計(jì)方案，有很大的局限性，鑒于此，需謹(jǐn)慎對待研究結(jié)果，其最終療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-02-24 本文編輯：郭靜娟）