計(jì)算化學(xué)——探索化學(xué)世界的羅盤

黃曉峰+曹同成+陳波

摘要：通過對2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的成果介紹，敘述了理論和計(jì)算化學(xué)學(xué)科的建立和發(fā)展歷程，指出了計(jì)算化學(xué)在新世紀(jì)對化學(xué)學(xué)科理論發(fā)展，以及指導(dǎo)化學(xué)實(shí)驗(yàn)方面具有的重要意義。

關(guān)鍵詞：2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；理論與計(jì)算化學(xué)；計(jì)算機(jī)輔助；模型化學(xué)

文章編號：1005–6629（2014）3–0011–04 中圖分類號：G633.8 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

2013年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予了Martin Karplus、Michael Levitt以及Arieh Warshel三位美國科學(xué)家，以表彰他們在發(fā)展復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型方面所做出的杰出貢獻(xiàn)。我們知道，長久以來，化學(xué)學(xué)科的奠基和發(fā)展始終離不開化學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中的辛勤勞動(dòng)，但與此同時(shí)，隨著實(shí)踐知識的不斷豐富和完善，以及運(yùn)算能力的突飛猛進(jìn)，理論和計(jì)算化學(xué)有可能也應(yīng)當(dāng)在新世紀(jì)在化學(xué)學(xué)科的傳統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。當(dāng)前，解開每個(gè)人生命背后的謎團(tuán)也是人們的興趣所在。Karplus，Levitt和Warshel三位科學(xué)家將經(jīng)典力學(xué)模擬方法結(jié)合最新發(fā)展的量子物理計(jì)算方法，為建立和發(fā)展多尺度復(fù)雜模型的理論模擬研究做出了基礎(chǔ)性的貢獻(xiàn)。那么，到底什么是理論模擬方法？它有什么重要的科學(xué)意義？對我們又有什么啟迪？

1 理論與計(jì)算化學(xué)的建立和發(fā)展歷程

20世紀(jì)初量子力學(xué)的發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們打開了深層次研究分子和原子的大門。量子力學(xué)中著名的薛定諤方程以其優(yōu)美簡潔的形式描述了原子和分子的重要組成部分——電子的行為[1]。1927年，Walter Heitler以及Fritz London兩位科學(xué)家利用薛定諤方程解開了氫氣分子電子結(jié)構(gòu)[2]，理論化學(xué)從此悄然興起。隨后，價(jià)鍵理論[3]、Hartree-Fock理論[4]、分子軌道理論[5]等的建立極大地豐富了理論化學(xué)的內(nèi)容。從此，化學(xué)學(xué)科可以說與物理學(xué)一樣，開始了真正的兩條腿走路，而不再只是依靠實(shí)驗(yàn)知識的獲取跛足而行。

早在20世紀(jì)50年代，科學(xué)家利用半經(jīng)驗(yàn)的方法對原子軌道進(jìn)行了計(jì)算。50至60年代期間，各種各樣基于現(xiàn)代量子理論的計(jì)算已經(jīng)被用來計(jì)算一些簡單分子的電子結(jié)構(gòu)和相互作用。20世紀(jì)70年代，例如Gaussian？、ATMOL？、IBMOL？等量子化學(xué)計(jì)算軟件的開發(fā)也擴(kuò)充了計(jì)算化學(xué)的內(nèi)涵。

與此同時(shí)，新的化學(xué)合成與表征技術(shù)的開發(fā)使得越來越多新穎的分子被制造出來，人們不僅需要認(rèn)識這些新分子，而且也需要借助一定手段來指導(dǎo)新分子的合成。在這樣的前提下，就需要借助計(jì)算機(jī)對分子進(jìn)行模擬。

1990年，密度泛函理論（Density Functional Theory）的提出將理論和計(jì)算化學(xué)帶到了一個(gè)新紀(jì)元。和以往的方法相比，密度泛函理論解決了以往的分子模型中電子交換和相關(guān)作用的近似，由其得出的分子幾何結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)的預(yù)測與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合得非常好。直至目前，密度泛函理論依然是分子和化學(xué)反應(yīng)模擬中最重要也是最為常用的方法，兩位科學(xué)家Walter Kohn[6]和John Pople[7]因?yàn)榉謩e發(fā)展了密度泛函理論以及將這種量子力學(xué)計(jì)算方法融入到計(jì)算化學(xué)中去而獲得了1998年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，這是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)第一次被授予理論和計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家。獲獎(jiǎng)?wù)咧坏腜ople也是著名量子化學(xué)計(jì)算軟件Gaussian[8]的開發(fā)者之一，該軟件在2009年又進(jìn)行了一次更新，是當(dāng)今功能最完善、計(jì)算最有效、生命力最長的量子化學(xué)計(jì)算軟件。

目前，專門刊登量子化學(xué)理論、模型化學(xué)和計(jì)算化學(xué)的學(xué)術(shù)期刊也紛紛涌現(xiàn)，如，美國化學(xué)會(huì)（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling， Journal of Chemical Theory and Computation， Journal of Physical Chemistry A三本期刊出版，而著名學(xué)術(shù)出版集團(tuán)Elsevier也有Journal of Molecular Graphics and Modeling， Journal of Molecular Modeling， International Journal of Quantum Chemistry和Computational and Theoretical Chemistry等?？?，國內(nèi)也有例如《物理化學(xué)學(xué)報(bào)》和《計(jì)算機(jī)及應(yīng)用化學(xué)》等期刊。

2 復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的建模以及應(yīng)用

1976年，Michael Levitt和Arieh Warshel二人提出了酶催化生物化學(xué)反應(yīng)的通用理論研究方法[10]。這個(gè)方法將生物酶-底物間的復(fù)合物和溶劑作用一起考慮在整個(gè)體系之內(nèi)，并且用量子力學(xué)和經(jīng)典力學(xué)兩種方法探討了所有可能影響催化路徑的因素。其中，量子力學(xué)包含了酶-底物鍵的斷裂，底物與酶結(jié)合時(shí)電荷的重新分布；而經(jīng)典力學(xué)部分則考慮了酶和底物之間的立體作用能和靜電作用能。綜合考慮以上兩點(diǎn)，兩位作者以一種水解酶裂解糖苷鍵為實(shí)例，首次進(jìn)行了水解酶-糖苷這個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的理論計(jì)算（圖1）。如今復(fù)雜化學(xué)體系的QM/MM方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到酶-底物催化反應(yīng)，有機(jī)反應(yīng)以及DNA/RNA的相關(guān)研究中去。

那么，如何建立一個(gè)合理的多尺度復(fù)雜模型？科學(xué)家們和軟件工程師們通力合作開發(fā)出了各種功能強(qiáng)大的分子建模和可視化軟件。對于小分子的構(gòu)建，最為常用的為PerkinElmer公司下屬的劍橋軟件公司開發(fā)的ChemBioOffice？系列軟件，包括了ChemBioDraw？和ChemBio 3D？兩個(gè)模塊（圖2）。當(dāng)在軟件窗口的右側(cè)ChemDraw？面板畫出感興趣的分子后，左邊的窗口就會(huì)立即顯示出分子的3D模型。本軟件還包括了其他很多內(nèi)容，例如對分子進(jìn)行簡單的幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化操作或者分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算，根據(jù)計(jì)算結(jié)果畫出分子的部分電荷、分子軌道等信息。

GaussView？是Gaussian公司開發(fā)的用于分子建模的軟件包，目前已經(jīng)更新到GaussView5.0b版本。此軟件包的功能類似于ChemBioOffice？，該軟件并不如ChemBioOffice？那樣還具有計(jì)算功能，而只是作為量子化學(xué)計(jì)算軟件Gaussian？的圖形輸入接口，圖3是利用GaussView？創(chuàng)建了聯(lián)苯分子，當(dāng)利用Gaussian？軟件對分子進(jìn)行計(jì)算完畢之后，也能夠展示分子軌道的圖形。

以上兩種軟件不僅可以在各自的軟件內(nèi)部進(jìn)行計(jì)算，而且ChemBioOffice？軟件還提供了Gaussian？計(jì)算軟件的接口。我們可以在ChemBioOffice？中構(gòu)建完小分子，并設(shè)置運(yùn)行參數(shù)之后在Gaussian？中進(jìn)行對應(yīng)的計(jì)算。

在一個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系中，往往還要涉及到生物大分子的構(gòu)建?，F(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)構(gòu)建起了大分子結(jié)構(gòu)庫，最著名就是由美國布魯克海文（Brookhaven）國家實(shí)驗(yàn)室建立的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank，http：// www.rcsb.org）。庫內(nèi)包含了蛋白質(zhì)、多肽、DNA、RNA等95644個(gè)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。我們可以通過下載數(shù)據(jù)來得到生物大分子的晶體結(jié)構(gòu)。

Accelrys公司開發(fā)的Discovery Studio Client？軟件能夠讀取從Protein Data Bank下載的pdb文件，如圖4展示的是Discovery Studio Client？的界面，展示了人體血清白蛋白和一種DNA的結(jié)構(gòu)。

此外，Discovery Studio Client？還具有將小分子和大分子組裝結(jié)合在一起的功能，如圖5分別是將一種長鏈的污染物分子結(jié)合到了脂肪酸結(jié)合酶和人體血清白蛋白中，這就完成了一個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系的模型構(gòu)建。

VMD？軟件也是一種常用的可視化軟件，相對于Discovery Studio Client？，其功能更側(cè)重于動(dòng)態(tài)展現(xiàn)動(dòng)力學(xué)情況下分子的運(yùn)動(dòng)和形變情況。圖6則是VMD？軟件的界面以及其展示的人體血清白蛋白分子和DNA分子。

在分子建模完成之后，就可以對一個(gè)建立完成的化學(xué)體系進(jìn)行理論的計(jì)算，預(yù)測這個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系的物理化學(xué)性質(zhì)。對于一個(gè)多尺度模型的計(jì)算，計(jì)算方法的選擇也是多尺度的。首先，對需要模擬的化學(xué)反應(yīng)的區(qū)域要進(jìn)行界定。在界定了這個(gè)區(qū)域之后，必須對這個(gè)區(qū)域內(nèi)的分子進(jìn)行高精度的量子化學(xué)計(jì)算，模擬或預(yù)測該區(qū)域內(nèi)可能存在的化學(xué)鍵以及鍵的斷裂。在界定的反應(yīng)區(qū)域之外，由于不牽涉到化學(xué)反應(yīng)，所以不需要高精度的量子化學(xué)計(jì)算方法，而只需要相對簡單的半經(jīng)驗(yàn)的計(jì)算方法或者更簡單的分子力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算?？偠灾?，這就是復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的計(jì)算，即QM/MM計(jì)算。涉及量子化學(xué)部分的QM計(jì)算，需要用到包含量子化學(xué)計(jì)算的軟件，例如最著名的Gaussian？，GAMESS？等。在這些軟件中，也可以采用ONIOM方法[12]進(jìn)行計(jì)算。

3 復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型建立的科學(xué)意義及其展望

結(jié)合理論以及計(jì)算化學(xué)發(fā)展本身的歷程來看，復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型具有十分重要的科學(xué)意義。首先，此模型的建立使我們從簡單分子的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)入到了生物大分子體系的理論計(jì)算研究。利用理論計(jì)算這個(gè)強(qiáng)有力的工具，生命科學(xué)的奧秘將很快被解開，人們對生命科學(xué)背后的化學(xué)機(jī)制的認(rèn)識將會(huì)上升到分子層面，對帶動(dòng)化學(xué)，乃至生命科學(xué)學(xué)科具有舉足輕重的作用。其次，多尺度模型的建立也能夠促進(jìn)理論和計(jì)算化學(xué)本身的發(fā)展，豐富理論和計(jì)算化學(xué)本身的內(nèi)涵，并且隨著研究體系的進(jìn)一步復(fù)雜化，將在現(xiàn)有的多尺度基礎(chǔ)上提出新的超尺度模型的可能。

此外，作為一門交叉學(xué)科，理論和計(jì)算化學(xué)的發(fā)展也勢必會(huì)帶動(dòng)其他相關(guān)學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展。90年代開始，納米學(xué)科蓬勃發(fā)展，各種新材料如雨后春筍般出現(xiàn)，得益于理論化學(xué)中平面波和贗勢（即將離子實(shí)的內(nèi)部勢能用假想的勢能取代真實(shí)的勢能，但在求解波動(dòng)方程時(shí)，不改變能量本征值和離子實(shí)之間區(qū)域的波函數(shù)）的發(fā)展，對具有周期性結(jié)構(gòu)的晶體材料性質(zhì)的模擬和預(yù)測也成為可能。目前，已經(jīng)有Material Studio？、VASP？等多種模擬軟件。在藥物合成方面，計(jì)算機(jī)輔助藥物合成的概念已經(jīng)深入人心（Computer-aided Drug Design）。顧名思義，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)利用計(jì)算化學(xué)這個(gè)強(qiáng)有力的工具來發(fā)現(xiàn)或者研究具有生物活性的藥物分子的行為，其最基本的目標(biāo)就是通過計(jì)算化學(xué)來預(yù)測一個(gè)分子與靶生物分子是否會(huì)結(jié)合，并且其結(jié)合能力有多強(qiáng)，能夠?qū)崿F(xiàn)這一功能的軟件則包括了GOLD？、SYBYL？等等。

可以說，理論和計(jì)算化學(xué)已經(jīng)成為輔助化學(xué)家們探索世界的重要工具，也成為了指引科學(xué)家探索未知世界的新羅盤。

參考文獻(xiàn)：

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