用病毒殺死腫瘤

于濤

“病毒”這個名字聽起來就很不友好，從普通感冒到惡性腫瘤，在人類的多種疾病中都能找到它們的身影。流感病毒在歷史上累計導(dǎo)致數(shù)以億計的人死亡；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蝕著超過5億人的肝臟；上千萬人的免疫系統(tǒng)受到人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）的攻擊 ；輪狀病毒每年導(dǎo)致幾十萬嬰幼兒死亡。除此之外，人乳頭瘤病毒（HPV）、日本腦炎病毒、漢坦病毒、狂犬病病毒也在時刻威脅著人類的生命。

不過，就在醫(yī)生們絞盡腦汁尋找抗病毒藥物的時候，一些科學(xué)家卻在琢磨如何“馴服”病毒幫助人類治療疾病。他們的靈感來源于近一百年前的偶然發(fā)現(xiàn)。

被稱為細菌學(xué)之父的法國科學(xué)家路易斯·巴斯德在1885年發(fā)明了狂犬病疫苗，這是一種減毒活疫苗，通過特殊方法處理，降低了狂犬病病毒對狗和人的感染性。巴斯德用他的狂犬病疫苗成功救治了兩名被狂犬咬傷的小男孩，由此拉開了現(xiàn)代免疫學(xué)的序幕。

據(jù)20世紀(jì)初的病歷記載，一位患有宮頸癌的婦女被狗咬傷后向醫(yī)生求助，醫(yī)生按照標(biāo)準(zhǔn)流程為她接種了狂犬病疫苗。令醫(yī)生驚奇的是，這位癌癥病人在接種疫苗后的一段時間里，癌組織竟然減小了許多。與此同時，一名意大利的醫(yī)生在一位頸部腫瘤患者身上也觀察到了同樣的現(xiàn)象。這些案例不禁讓科學(xué)家開始思考，能否用病毒來治療惡性腫瘤。

惡性腫瘤起始于失控的細胞，這些細胞具有快速和不受限制的分裂能力?？焖偕L的癌細胞除了會導(dǎo)致人體組織器官受到阻塞和擠壓外，還會破壞所在器官和鄰近器官的功能，并導(dǎo)致疼痛、感染、壞死和出血。而最讓醫(yī)生頭疼的是，腫瘤細胞宛如脫了韁的野馬，能夠在人體內(nèi)四處亂竄，給人體帶來巨大的傷害。

由于快速的生長和轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤的治療一直都很棘手。外科手術(shù)治療對于體積較小、未發(fā)生廣泛性轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶可以達到徹底治愈的效果。體積較大并發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，則要依靠化學(xué)治療和放射治療。化學(xué)治療和放射治療的原理差別很大，不過目的都是殺死快速分裂的腫瘤細胞。由于靶向性差，這兩種治療方法對人體正常細胞的誤傷很大，也會給病人帶來極大的痛苦和嚴(yán)重的后遺癥。所以，如何提高抗腫瘤治療的靶向性，將是未來腫瘤治療的核心問題。

在首次發(fā)現(xiàn)減毒狂犬病病毒能夠抑制腫瘤細胞后，許多實驗室都開始了利用病毒治療惡性腫瘤的研究。然而，由于分子生物學(xué)技術(shù)還未被建立起來，科學(xué)家只能利用野生型或者經(jīng)過處理后減毒的病毒毒株進行實驗。1956年，美國國立癌癥研究所的科學(xué)家采用不同血清型的野生型腺病毒對一些宮頸癌患者進行治療，結(jié)果顯示，治療組有半數(shù)以上患者的腫瘤縮小。另有研究也發(fā)現(xiàn)，水痘病毒和麻疹病毒對白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。

然而，無論使用野生型病毒還是減毒毒株，都存在很大的風(fēng)險。比如，有些病毒本身就具有致癌的風(fēng)險；有些病毒會導(dǎo)致具有遺傳特質(zhì)的個體出現(xiàn)嚴(yán)重的急性反應(yīng)；即便經(jīng)過處理，減毒病毒也存在通過突變回復(fù)毒力的可能性。而更讓科學(xué)家頭疼的是，給病人接種病毒會激活宿主的免疫反應(yīng)，還沒等病毒把腫瘤細胞殺死，病毒自己就先被清除掉了。正因為如此，要想使用病毒來治療人類疾病，必須對病毒進行適當(dāng)?shù)母脑臁?/p>

1953年，沃森和克里克發(fā)表了他們的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，以此為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)技術(shù)開始進入快速發(fā)展時期，分子克隆和基因工程等技術(shù)的建立使得科學(xué)家在分子水平上操縱基因成為可能。乘著分子生物學(xué)技術(shù)的春風(fēng)，病毒學(xué)家們也開始躍躍欲試，嘗試用各種方法改造病毒。

如果把病毒看做生物，那它們將是世界上最簡單的生物類型。典型的病毒只有十幾個基因，而相比之下，細胞生物的基因數(shù)量一般都在成千上萬個。簡單的基因構(gòu)成，也使得病毒成為最容易進行基因操作的對象之一。

現(xiàn)在正在研究的抗腫瘤病毒主要有兩大類，一類是天然就具有腫瘤細胞感染特異性的病毒，比如呼腸孤病毒、細小病毒和新城疫病毒；另一類是經(jīng)過人為改造，對腫瘤細胞具有特異殺傷能力的病毒，比如甲型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒和單純皰疹病毒。這兩類病毒現(xiàn)在已經(jīng)成為科學(xué)家手中抗擊腫瘤的利器，并且被賦予了一個振奮人心的名字——溶瘤病毒。

科學(xué)家使用的天然溶瘤病毒往往不以人類為自然宿主，對人類細胞的感染能力較弱，這在一定程度上保證了安全性。然而，天然溶瘤病毒的可控性差，對于腫瘤細胞的殺傷能力有限，而且容易激活宿主免疫系統(tǒng)而被清除，所以在應(yīng)用上具有一定的局限性。而經(jīng)過人為改造的溶瘤病毒在近年來越來越受到科學(xué)家的青睞，并且已經(jīng)在臨床試驗中取得不錯的效果。

對溶瘤病毒的改造過程非常復(fù)雜，需要進行大量的實驗驗證，不過總體上的思路都是一致的，那就是?；?、強化和弱化。

科學(xué)家選擇利用病毒來治療惡性腫瘤，首先看中的是病毒感染細胞的特異性。病毒感染細胞的特異性是由病毒表面蛋白質(zhì)和宿主細胞表面受體相互作用而決定的，不同病毒對于宿主細胞表面的蛋白質(zhì)需求不同，所以特定的病毒往往只能感染特定種類的細胞?？茖W(xué)家通過改造溶瘤病毒表面的蛋白質(zhì)，使得它只認(rèn)識腫瘤細胞表面特異的蛋白質(zhì)，這樣就可以最大限度地降低誤傷正常細胞的概率。為了做到雙重保險，科學(xué)家給溶瘤病毒加上了腫瘤細胞特異的啟動原件，即便它們誤傷了正常細胞，也不能開啟自己基因組的復(fù)制擴增，這樣就不會對正常細胞造成傷害。正是由于進行了嚴(yán)格的?；脑?，溶瘤病毒具有了傳統(tǒng)放療、化療所不可比擬的靶向性優(yōu)勢。

溶瘤病毒的關(guān)鍵在于“溶瘤”，然而，并不是所有的病毒在感染后都會導(dǎo)致宿主細胞死亡。為了達到目的，科學(xué)家往往選擇能夠在腫瘤細胞中大量復(fù)制并導(dǎo)致腫瘤細胞裂解死亡的病毒進行研究。與此同時，科學(xué)家還會利用各種方法進一步強化溶瘤病毒對于腫瘤細胞的殺傷能力。比如，通過對病毒基因組進行重組，科學(xué)家可以將多種抗腫瘤策略整合到同一個溶瘤病毒中，這就將溶瘤病毒變成了“霰彈槍”，使得一種病毒就能達到多角度全方位殲滅腫瘤細胞的效果。

為了防止被宿主強大的免疫系統(tǒng)清除掉，科學(xué)家還通過改變?nèi)芰霾《镜摹叭菝病眮韼椭鼈兲舆^免疫系統(tǒng)的識別，讓溶瘤病毒能夠發(fā)揮更加持久的抗腫瘤作用。另外，在使用溶瘤病毒的時候，還可以通過免疫抑制藥物對宿主進行暫時的免疫抑制或者通過其他方法來弱化病毒激發(fā)的宿主免疫反應(yīng)。

通過以上策略的改造和優(yōu)化，科學(xué)家已經(jīng)制造出許多高效而安全的溶瘤病毒，其中有一些已經(jīng)經(jīng)過衛(wèi)生部門的審批，開始在病人身上使用。還有相當(dāng)數(shù)量非常具有潛力的溶瘤病毒正在進行臨床前或者臨床試驗，并會在不久的將來走上臨床，幫助人類抗擊腫瘤。

溶瘤病毒作為一種新興抗腫瘤治療手段，依然存在很多顯而易見的問題，還無法在短時間內(nèi)完全取代傳統(tǒng)的放、化療法。然而，對腫瘤細胞殺傷效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉，使溶瘤病毒成為未來最具有潛力和應(yīng)用前景的惡性腫瘤治療手段之一。endprint