瑞舒伐他汀對持續(xù)性心房顫動導管消融術后早期復發(fā)的影響

顧佳寧，姜偉峰，周立，張瑞巖

·心臟介入Cardiac intervention·

瑞舒伐他汀對持續(xù)性心房顫動導管消融術后早期復發(fā)的影響

顧佳寧，姜偉峰，周立，張瑞巖

目的探討瑞舒伐他汀對消融術后早期炎性反應及術后早期復發(fā)的影響。方法連續(xù)入選84例擬行導管消融術的持續(xù)性心房顫動（房顫）患者，隨機分為兩組：A組42例給予瑞舒伐他汀10mg/d；B組42例為空白對照組。隨訪術后1個月患者的血脂水平、血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）以及患者消融術后1個月內的復發(fā)率。比較消融術前、術后以及兩組間炎性指標變化及其與術后早期復發(fā)的關系。結果消融術后1個月時，A組的hs-CRP及IL-6水平顯著低于B組，且明顯低于治療前；而B組hs-CRP及IL-6水平較術前顯著增高。術后1個月，A組和B組分別有29例和25例患者成功維持竇性心律（P=0.362）；進一步將A組分為未復發(fā)組和復發(fā)組，未復發(fā)組的炎性指標降低幅度較大，但差異無統(tǒng)計學意義。結論消融術后早期存在顯著的炎性反應。瑞舒伐他汀雖能有效降低炎性反應，但僅有減少術后早期復發(fā)的趨勢。炎癥指標降低越多房顫復發(fā)率越低，但差異無統(tǒng)計學意義。

心房顫動；導管消融；瑞舒伐他??；炎癥

研究表明，他汀類藥物的抗炎和抗氧化作用，對心房顫動（房顫）患者心房基質重構起到重要影響。已有的動物實驗和臨床試驗顯示，他汀類藥物在預防新發(fā)房顫中的作用較顯著，但對于預防持續(xù)性房顫復發(fā)的資料相對較少，已有的薈萃分析結果差異較大。此外，導管消融治療持續(xù)性房顫的技術雖然已日趨成熟，但術后房性心動過速和房顫的復發(fā)，特別是術后1個月內早期復發(fā)率較高，仍是制約該技術進一步發(fā)展的瓶頸。相對于陣發(fā)性房顫，持續(xù)性房顫的心房重構更為明顯，本研究旨在評價瑞舒伐他汀在改善心房重構方面的作用和對導管消融術后早期復發(fā)的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2013年1月—2013年4月住院治療的持續(xù)性房顫患者。入選標準：①本研究中持續(xù)性房顫定義為房顫持續(xù)發(fā)作≥7 d或需要復律治療，包括ECS房顫指南（2010版）的持續(xù)性房顫和長期持續(xù)性房顫。②年齡≥18歲，且有房顫導管消融適應證的持續(xù)性房顫患者。排除標準：妊娠，有炎性疾病，外科術后有創(chuàng)傷，急性心肌梗死，有他汀類藥物禁忌證，肌酸激酶（CK）≥正常值上限（ULN）3倍，肝酶顯著異常（≥ULN 2倍），NYHA（New York Heart Association）心功能分級Ⅳ，左室射血分數(shù)（LVEF）≤35%，年齡＞80歲，有抗凝禁忌證，有心房血栓形成，左房內徑≥65mm，預計遠期生存時間＜1年。

1.2 分組及他汀類藥物的治療

連續(xù)入選84例持續(xù)性房顫患者，按照1∶1的組間配比率隨機分為兩組：A組給予瑞舒伐他汀10 mg/d；B組為空白對照組。入選前長期應用他汀類藥物治療者，停服先前服用的他汀類藥物達5個半衰期后，根據(jù)分組情況，改服瑞舒伐他汀或停服。所有入選A組的患者，在導管消融術后即給予瑞舒伐他汀治療，術后持續(xù)服用他汀類藥物共1個月。停藥標準包括：有CK顯著增高（≥5×ULN停藥，＜5×ULN減量隨訪），有肝酶顯著異常（≥3×ULN停藥，＜3×ULN減量隨訪），出現(xiàn)嚴重肌痛、胃腸道反應等不能耐受的患者。

1.3 持續(xù)性房顫導管消融及圍術期處理

所有入選患者在導管消融術前均經(jīng)食管心超檢查排除左房血栓，且自愿簽署電生理檢查及導管消融術知情同意書。持續(xù)性房顫導管消融術，采用統(tǒng)一的環(huán)肺靜脈消融+左房線性消融+左房碎裂電位（CFAEs）消融的標準術式；如有右心房撲動加行三尖瓣峽部消融；如有明確的左右心房、腔靜脈、冠狀靜脈竇起源的異位灶加行局部消融；如術中轉為規(guī)律性房性心動過速，加行激動標測并根據(jù)其結果進行相應的消融。所有患者均采用一致的消融能量：射頻能量。采用一致的消融終點：雙側肺靜脈電位完全隔離；消融線徑達到雙向傳導阻滯；CFAEs消融終點：CFAEs消融的終點為左心房至少80%以上區(qū)域的CFAEs被完全消除。

導管消融術后，所有患者均正規(guī)服用華法林抗凝治療1個月，并使凝血酶原時間國際正常化比值（INR）維持在2.0～3.0。導管消融術后，所有患者均口服胺碘酮抗心律失常治療至少1個月。

1.4 觀察指標及患者隨訪

入選時，所有患者均進行詳細的病史采集及體格檢查；并在導管消融術前、術后1個月，分別抽取靜脈血檢測以下指標，血脂全套、肝功能、血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、IL-6及CK。比較兩組患者導管消融術前及術后1個月時血清hs-CRP、IL-6的水平。

導管消融臨床療效評價：患者出院后第1個月內每周門診隨訪1次，如有可疑房顫癥狀，立即行心電圖或動態(tài)心電圖檢查。觀察比較隨訪期內兩組患者間房顫、消融相關性房性心動過速（ATa）的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS16.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，采用生存分析統(tǒng)計隨訪期內的無房顫生存率；采用Logistic分析進行多因素相關分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況比較

入選84例患者，A組42例，男23例，女19例，平均年齡（62.2±9.1）歲，其中冠心病25例、高血壓病10例、高脂血癥9例、糖尿病13例，術前應用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）9例、β受體阻滯劑28例；B組42例，男25例，女17例，平均年齡（61.4±8.3）歲，其中冠心病24例、高血壓病7例、高脂血癥8例、糖尿病13例，術前應用ACEI/ARB 10例、β受體阻滯劑26例。兩組患者在性別、年齡、既往疾病、基礎用藥方面差異無統(tǒng)計學意義，兩組間術前、術后左心房大小及心功能亦差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 兩組患者消融術前后左房大小及心功能比較（±s）

表1 兩組患者消融術前后左房大小及心功能比較（±s）

注：兩組各項指標比較，均P＞0.01

參數(shù)例數(shù)消融術前消融術后1個月A組42左房大小/mm 44.50±4.70 43.70±4.30 LVEF 0.62±0.05 0.63±0.07 B組42左房大小/mm 44.10±4.80 43.40±4.20 LVEF 0.61±0.04 0.63±0.05

2.2 hs-CRP及IL-6水平

治療前兩組患者血清hs-C RP及IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義；消融術后1個月，A組的hs-CRP及IL-6水平顯著低于B組，且明顯低于治療前；而B組hs-CRP及IL-6水平較術前顯著增加（見表2）。

表2 瑞舒伐他汀治療前后兩組間炎癥指標對比（±s）

表2 瑞舒伐他汀治療前后兩組間炎癥指標對比（±s）

注：a與消融術前比較，P＜0.01；b與B組比較，P＜0.01

時間IL-6/（ng/L）hs-CRP/（mg/L）A組B組A組B組消融術前7.9±1.3 7.6±1.4 3.7±1.8 3.4±2.0消融術后1個月4.4±0.9ab10.1±1.6a1.5±0.9ab6.5±2.7a

2.3 隨訪結果

A組消融術后1個月，29例患者成功維持竇性心律，13例復發(fā)患者中陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫分別為5例和2例，復發(fā)ATa為6例；B組25例患者成功維持竇性心律，17例復發(fā)患者中陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫分別為6例和3例，復發(fā)ATa為8例。A組竇性心律維持率略高于B組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.362）；兩組間復發(fā)的心律失常種類差異也無統(tǒng)計學意義。Kaplan-Meier分析提示，兩組1個月隨訪期內無房顫生存率差異無統(tǒng)計學意義。Logistic多因素相關分析顯示，hs-CRP及IL-6的基線水平是預測導管消融術后1個月時早期復發(fā)的獨立危險因素，但炎性因子變化幅度、年齡、左房大小和心功能皆沒有顯著的預測價值。

進一步將A組分為未復發(fā)組（29例）和復發(fā)組（13例），未復發(fā)組hs-CRP及IL-6的術前基線水平均明顯低于復發(fā)組，未復發(fā)組術后1個月時下降幅度雖然較大，但差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 A組復發(fā)與未復發(fā)亞組間炎癥指標的比較（±s）

表3 A組復發(fā)與未復發(fā)亞組間炎癥指標的比較（±s）

參數(shù)未復發(fā)組（29例）復發(fā)組（13例）P值hs-CRP術前/（mg/L）3.4±1.5 4.5±1.8 0.04 hs-CRP降低幅度/（mg/L）2.3±1.0 2.0±1.1 0.39 IL-6術前/（ng/L）7.6±0.9 8.4±1.3 0.02 IL-6降低幅度/（ng/L）3.4±0.4 3.1±1.1 0.27

2.4 調脂效果及安全性

B組治療前、后血脂水平差異無統(tǒng)計學意義；A組總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較治療前均下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較治療前升高，且兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（見表4）。

表4 兩組患者血脂水平結果比較（±s）

表4 兩組患者血脂水平結果比較（±s）

注：與治療前及B組比較，aP＜0.05

參數(shù)例數(shù)治療前治療后A組42 TC/（mmol/L）4.76±0.54 3.78±0.57aLDL-C/（mmol/L）3.43±0.41 2.35±0.41aHDL-C/（mmol/L）0.92±0.18 1.01±0.23aB組42 TC/（mmol/L）4.80±0.63 4.68±0.59 LDL-C/（mmol/L）3.45±0.37 3.44±0.41 HDL-C/（mmol/L）0.90±0.16 0.89±0.17

A組隨訪期間，在聯(lián)合應用胺碘酮及華法林的情況下，僅1例患者出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，但未達到停藥標準。隨訪期間，無他汀類的其他不良反應如CK增高、肌病及過敏等。

3 討論

持續(xù)性房顫患者心房基質重構明顯，其潛在的機制之一就是炎性反應。迄今，已有多項實驗和臨床研究，證實了炎性反應在房顫發(fā)生和維持機制中所起的重要作用［1-2］。而多種臨床狀態(tài)，如外科心臟術后、心肌缺血或心肌炎時，均會促發(fā)顯著的炎性反應［3-4］。導管消融雖然是一種有效的除顫方法，但因射頻消融過程中對心肌的損傷作用，也有促發(fā)炎性反應的可能。本研究結果表明，在導管消融術后早期確實會出現(xiàn)顯著的炎性反應，表現(xiàn)為hs-CRP和IL-6在未經(jīng)干預的情況下較術前顯著增高。

與文獻報道類似［5-6］，本研究結果顯示hs-CRP及IL-6的基線水平是預測房顫導管消融術后復發(fā)的獨立危險因素。但是，hs-CRP及IL-6的變化幅度卻并不能預測消融術后1個月時的早期復發(fā)。這可能是由于指標的基線水平和變化幅度所反映的臨床意義不同而造成，術前的基線水平是心房重構程度的表現(xiàn)。血清中IL-6、hs-CRP水平與房顫的持續(xù)時間密切相關，其基線水平增高可能提示房顫持續(xù)時間較長，心房重構的程度更為明顯，因此能在一定程度上預測術后的早期復發(fā)［5，7］。炎性變化幅度主要是消融對心房損傷程度的表現(xiàn)，消融術后炎性指標的變化幅度和心肌損傷標志物密切相關，雖然消融術后也存在系統(tǒng)性的炎性反應，指標的變化幅度主要還是反映了心肌損傷的程度［8］。但這種術后的急性心肌損傷通常持續(xù)時間較短，故hs-CRP在房顫導管消融術后3 d即可達到峰值，因此消融術后hs-CRP的變化幅度僅能預測術后3 d的超急性期房顫復發(fā)。所以炎性指標的變化幅度并不能有效預測導管消融術后1個月時的早期復發(fā)。

他汀類藥物作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，最初是用于調節(jié)膽固醇合成，可降低TC和LDL-C。然而，他汀類藥物還有降脂作用外的所謂多效性?，F(xiàn)有研究顯示他汀類藥物可以有效調節(jié)炎性反應，改善內皮功能并影響凝血［9-11］。本研究結果進一步證實，他汀類藥物調節(jié)炎癥的作用不僅局限于缺血相關性疾病，對于某些特殊的臨床狀態(tài)，即射頻消融術后的持續(xù)性房顫患者，他汀類藥物同樣能起到有效降低其術后早期炎性反應的作用。

鑒于炎性反應程度能在一定程度上預測導管消融術后房顫復發(fā)，并且他汀類藥物能顯著降低炎性反應，在消融術后應用他汀類藥物似乎是合理而有效的。然而，本研究的結果卻顯示，瑞舒伐他汀僅有降低術后早期復發(fā)的趨勢，但并不能顯著提高持續(xù)性房顫導管術后早期的成功率。雖然進一步分析發(fā)現(xiàn)hs-CRP降低越多房顫復發(fā)率越低，但差異無統(tǒng)計學意義?，F(xiàn)有的小樣本回顧性研究也指出，術前給予他汀類藥物治療并不能減少肺靜脈隔離術后的房顫復發(fā)率［12］。另一項入選125例患者的隨機雙盲對照（RCT）研究顯示［13］，房顫消融術后應用阿托伐他汀80 mg并不減少房顫的復發(fā)率。隨訪3個月，阿托伐他汀組85%患者維持竇性心律，對照組為88%。阿托伐他汀組的平均CRP水平顯著下降（平均變化-0.75±3，P=0.02），而對照組略增高（平均變化2.1±19.9，P=0.48）。本研究和上述研究不同之處有：①研究對象不同。本研究入選的患者均為持續(xù)性房顫患者，而前述研究中持續(xù)性房顫僅占28%。和陣發(fā)性房顫相比，持續(xù)性房顫心房基質重構更為顯著，更需要廣泛干預肺靜脈以外的心房基質，而他汀類藥物能通過降低炎性反應起到改善心房基質重構的作用。②消融術式不同。本研究采取目前國際上比較成熟的分步消融術式，該術式的優(yōu)勢在于消融成功率更高，但由于在消融過程中干預了更大的心房面積，術后炎性反應更為明顯，因此，似乎更具有他汀類藥物應用的適應證。然而，現(xiàn)實的隨訪結果卻顯示，對于獲益應該更明顯的研究人群，他汀類藥物尚無法顯著提高無房顫生存率。這可能與以下因素有關：①持續(xù)性房顫術后復發(fā)機制復雜。目前已知影響消融術后房顫復發(fā)的因素相當廣泛，包括肺靜脈電位恢復、左房大小、病程長短等，而影響心房基質重構的因素也絕不局限于炎性反應。因此，不能完全去除影響房顫復發(fā)的因素，也不能徹底逆轉心房的基質重構。并且，消融術后的急性炎性反應可能只影響急性房顫復發(fā)［14］，所以他汀類藥物對于提高術后1個月時消融成功率的作用有限。②他汀類藥物改善心房基質重構可能需要較長時間。近期一項外科消融治療房顫的回顧性研究指出，他汀類藥物治療組在第3、6個月時顯著降低房顫發(fā)生率，而在出院時差異并不顯著。在外科消融前給予他汀類藥物治療是降低房顫復發(fā)率的獨立預測因素，早期給藥可以顯著改善外科消融術后無房顫率［15］。這一結果提示，若術前即開始早期干預，預先給予一定時間的他汀類藥物，術后又延長隨訪時間，即延長他汀類藥物治療的時間窗，可能會發(fā)現(xiàn)患者將從他汀類藥物獲得更大的益處，這也是下一步本中心系列研究的內容之一。

本研究尚有不足之處，主要是樣本量較小，他汀類藥物的治療時間窗較短，無術前給藥且隨訪時間僅1個月。但本報道僅是他汀類藥物對消融術后房顫復發(fā)影響的系列研究中的早期及部分結果，是否在延長治療時間窗后會有不同的結果，尚有待進一步的研究驗證。本研究結果顯示，消融術后早期存在顯著的炎性反應。瑞舒伐他汀能有效降低炎性反應，但僅有減少術后早期復發(fā)的趨勢。

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Evaluation of rosuvastatin in preventing early recurrence of persistent atrial fibrillation after catheter ablation treatment

GU Jia-ning，JIANG Wei-feng，ZHOU Li，ZHANG Rui-yan.Department of Cardiology，Affiliated Ruijin Hospital，School of Medicine，Jiaotong University，Shanghai200025，China

ZHANGRui-yan，E-mail:ry_zhangruijin@126.com

ObjectiveTo investigate the value of rosuvastatin in alleviating early inflammatory reaction and in preventing early recurrence of persistent atrial fibrillation（AF）after catheter ablation treatment.Methods A total of 84 patients with persistent AF who had

catheter ablation were enrolled in this study.The patients were random ly and equally divided into group A（n=42，study group）and group B（n=42，control group）.Rosuvastatin therapy（10 mg/d，42 patients）was employed in the patients of group A，while no medication was used in the patients of group B.One month after the ablation treatment，the serum lipid level，hs-CRP and IL-6，aswell as the recurrence rate of all kinds of arrhythmia were determined.The preoperative and postoperative levels of inflammatorymarkerswere also determined，the results were compared between the two groups，and its correlation with the early recurrence of AF was evaluated.Results One month after the ablation treatment，the levels of inflammatory markers，including hs-CRP and IL-6，in the study group were significantly lower than those in the control group，as well as lower than those determined before treatment，while in the control group the serum hs-CRP and IL-6 levels became significantly higher than the preoperative ones.Sinus rhythm was successfully maintained in 29 cases（69%）of the study group and in 25 cases（59.5%）of the control group，while the difference was not statistically significant（P=0.362）.The patients of the study group were further divided into nonrecurrence sub-group（n=29）and recurrence sub-group（n=13）.The reduction in inflammatorymarker level in the non-recurrence sub-group was greater than that in the recurrence sub-group although the difference was not statistically significant.Conclusion There is remarkable inflammatory reactions during the early period after catheter ablation.Rosuvastatin can effectively relieve the degree of inflammatory reaction，although it hasonly a slight effect in reducing the early recurrence rate after catheter ablation of AF.The greater the inflammatorymarkers levels are reduced，the lower the recurrence rate of AFwill be，although the difference is not statistically significant.（J Intervent Radiol，2014，23：848-852）

atrial fibrillation；catheter ablation；rosuvastatin；inflammation

R541.7

A

1008-794X（2014）-10-0848-05

2014-04-07）

（本文編輯：李欣）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.10.003

200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內心科（顧掛寧、張瑞巖）；上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心內科（姜偉峰、周立）

張瑞巖E-mail：ry_zhangruijin@126.com