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    白細胞介素-6與胃癌易感性的相關研究

    2014-06-07 13:01:36李湘楚熊建光程正位劉啟勝
    胃腸病學和肝病學雜志 2014年6期
    關鍵詞:等位基因多態(tài)性基因型

    李湘楚,熊建光,程正位,吳 娟 ,劉啟勝

    咸寧市中心醫(yī)院消化內科,湖北咸寧437000

    胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,在全球范圍內,胃癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第四位,其死亡率位居第二位,僅次于肺癌。據(jù)估計,在2008年全球約有100萬新發(fā)胃癌病例,其中70%的胃癌病例發(fā)生在發(fā)展中國家,大約50%以上的新發(fā)胃癌病例在中國[1]。眾所周知,幽門螺桿菌(H.pylori)感染被認為是胃癌的一個重要的危險因素,全球大約有50%的人感染H.pylori,但在感染者中只有約1%的人發(fā)展為胃癌[2]。因此,胃癌的發(fā)展不是由單一因素導致,它是環(huán)境、遺傳及其他多因素共同作用的結果。

    白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是一種多功能的細胞因子,在體內可對多種細胞功能產生影響,其宿主遺傳學基因的不穩(wěn)定性能夠增加促癌基因的激活及腫瘤的抑癌基因失活,最終導致腫瘤的生長[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血清中,腫瘤組織的IL-6水平顯著性增高[4]。因此,推測IL-6基因多態(tài)性可能對腫瘤的易感性起到了重要的作用。有研究結果發(fā)現(xiàn)IL-6 174G/C和IL-6 572G/C單核苷酸多態(tài)性的G到C突變能夠影響IL-6的基因轉錄,因而腫瘤組織中的IL-6水平顯著性的高于對照組[5]。本地為胃癌高發(fā)地區(qū),IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌風險相關關系尚不清楚,另外,IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性是否與H.pylori感染有交互作用也尚不清楚。本研究的目的是評價本地區(qū)IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌風險的相關關系,以及IL-6基因多態(tài)性與H.pylori感染和吸煙的交互作用。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2008年1月-2011年5月咸寧市中心醫(yī)院新發(fā)胃癌246例,男152例,女94例,平均年齡(55.7±8.3)歲。所有患者均由病理所證實。納入同一時間在咸寧市中心醫(yī)院體檢的非腫瘤患者作為對照組,共274例,男179例,女95例,平均年齡(56.3±8.5)歲。所納入的對照組經過體檢證實無任何腫瘤病史。胃癌組和對照組的人口學特征均由自行設計的問卷,采用一對一問卷方式收集相關信息,包括性別、年齡、吸煙和飲酒情況。

    1.2 幽門螺桿菌檢測 納入的病例組和對照組均提取靜脈血2 ml,分離血清,-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清H.pylori IgG,實驗結果判定均按照試劑盒說明書進行。

    1.3 DNA提取及分型 所有研究對象空腹抽取靜脈血5 ml,12 000 rpm離心2 min。將DNA溶液轉入1.5 ml EP管中,-20℃保存?zhèn)溆谩2捎肨IANamp blood DNA kit(天根生化科技有限公司,北京,中國)試劑盒提取人白細胞DNA。采用瓊脂糖凝膠電泳法判定DNA提取是否成功。

    IL-6 174G/C和-572G/C位點引物采用Sequenom公司Assay Design 3.1 Software軟件進行設計。IL-6 174G/C正向引物為5'-GGAGTC ACA CAC TCC ACC T-3'反向引物為 5'-CTG ATT GGA AAC CTTATT AAG-3'。IL-6 572G/C 正向引物為 5'-CTA AGT GGG CTG AAG CAG GT-3',反向引物為 5'-TCA TGG GAA AAT CCC ACA TT-3'。采用聚合酶反應-限制性片段長度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)方法測定IL-6 174G/C和IL-6 572G/C的基因分型。PCR擴增按照以下條件進行:反應體系為 20 μl,包括基因組 DNA 200 ng,dNT 1.0 μl,引物各 100 pmol,Taq DNA polymerase(0.2 U/μl)0.2 μl,10 × Ex Taq Buffer 5 μl,DNA 模板 1.0 μl。PCR擴增反應條件為94℃預變性5 min,然后94℃變性30 s、64℃退火30 s、72℃延伸進行60 s,總共重復進行35個循環(huán)。產物在4℃情況下保存,經過2%瓊脂堂凝膠電泳后,采用溴乙錠染色檢測PCR擴增反應結果。

    1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件(SPSS Inc,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析。計量資料采用±s表示,計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示。病例組和對照組臨床資料比較采用χ2檢驗和t檢驗?;蛐皖l率采用頻數(shù)和百分比表示,對照組基因型是否符合Hardy-Weinberg平衡采用χ2檢驗。OR和95%CI用作評估IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌風險的相關關系。在調整混雜因素后,采用多變量條件Logistic回歸分析模型評價IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌風險的相關性,按照是否感染H.pylori進行分層分析評價IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與H.pylori的交互作用。

    2 結果

    2.1 基本情況 納入的病例組和對照組的性別和年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),兩組具有可比性。吸煙能顯著性的增加患胃癌的風險(P<0.05),H.pylori陽性感染能顯著性的增加患胃癌的風險(P<0.05,見表1)。

    表1 病例組和對照組人口學特征Tab1 Demographic characteristics of case group and the control group

    2.2 IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因頻率分布及比較 IL-6 174GG、GC和CC基因型在病例組頻率為63.4%、21.5%和15.0%,在對照組中頻率為71.9%、18.2%和9.9%,該基因頻率分布在兩組中差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.73,P <0.05)。IL-6 572GG、GC 和CC基因型在病例組頻率為51.6%、30.9%和17.5%,在對照組中頻率為57.3%、28.1%和14.6%,兩組基因頻率分布差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.78,P>0.05)。Hardy-Weinberg平衡分析結果發(fā)現(xiàn)IL-6 572G/C基因型在對照組中符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=4.64,P>0.05,見表2)。

    以IL-6 174GG基因型作為參照,攜帶IL-6 174C等位基因能顯著性的增高胃癌發(fā)病風險,未調整的OR(95%CI)為1.48(1.01~2.17)。調整性別、年齡、吸煙、飲酒和 H.pylori感染等混雜因素后,攜帶 IL-6 174CC基因型和C等位基因型能夠顯著性的增加胃癌發(fā)病風險,OR(95%CI)分別為1.88(1.07~3.48)和1.56(1.14~2.52)。本研究并未發(fā)現(xiàn)IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風險的相關關系(見表3)。

    表2 IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因頻率分布及Hardy-Weinberg平衡[例數(shù)(%)]Tab2 Gene frequencies and Hardy-Weinberg equilibrium between IL-6 gene-174G/C and 572G/C [n(%)]

    表3 IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病相關關系Tab3 The association between the IL-6 gene polymorphisms and risk of gastric cancer

    研究還進一步分析了IL-6基因多態(tài)性與H.pylori感染及吸煙的交互作用。在H.pylori陽性感染患者中,攜帶IL-6 174GC和CC基因型能顯著性增加患胃癌的發(fā)病風險,OR(95%CI)分別為1.41(1.05~2.16)和1.89(1.13~3.40),兩者有交互作用(P<0.05)。在吸煙人群中,攜帶IL-6 174GC和CC基因也能顯著性的增加患胃癌的發(fā)病風險,OR(95%CI)分別為1.37(0.94~2.30)和1.92(1.17~3.51)。在非吸煙人群中,這兩個基因型并不能增加患胃癌的發(fā)病風險。而對于IL-6 572G/C基因多態(tài)性,無論在H.pylori感染人群中還是吸煙人群中,均未發(fā)現(xiàn)IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風險有相關關系(見表4)。注:1:調整性別、年齡、吸煙和飲酒;2:調整性別、年齡、飲酒和H.pylori感染。

    表4 IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與H.pylori感染和吸煙交互作用Tab4 The association among the IL-6 gene polymorphisms with H.pylori infection and smoking

    3 討論

    胃癌是在環(huán)境因素、生物因素及遺傳因素共同作用下,長時間相互作用多步驟發(fā)展而導致的[6],并非所有胃癌高風險的人群都會患胃癌,而只有一小部分人發(fā)病,說明了在相同的環(huán)境因素下,遺傳因素決定了個體對胃癌的易感性。本研究探討了IL-6 174G/C和IL-6 572G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風險的相關性,研究結果發(fā)現(xiàn)IL-6 174CC基因型能顯著性的增加胃癌發(fā)病風險。

    IL-6位于第7號染色體,含有5個外顯子和4個內含子,它是一種多效性細胞因子,在炎癥、骨代謝和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起到了重要的作用[7]。在轉錄起始位點上游第174個堿基的啟動子區(qū)域存在影響血清細胞因子水平的C-G轉變的基因多態(tài)性[8]。此基因多態(tài)性會在DNA轉錄、翻譯過程中產生差異,從而導致個體發(fā)病的易感性差異。體內和體外的實驗結果發(fā)現(xiàn)IL-6 174C/G基因多態(tài)性可以調控IL-6基因的轉錄和表達過程,導致個體對疾病的易感性差異[9]。IL-6基因多態(tài)性導致了IL-6水平增高,反映了IL-6在疾病、組織和環(huán)境等方面均具有特異性的表達和調控[10]。而IL-6 174G/C基因多態(tài)性被證實與多種疾病有相關關系,包括多發(fā)性骨髓瘤、肝癌和子宮內膜異位癥等疾?。?1]。本研究結果表明 IL-6 174G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風險有顯著關系。

    到目前為止有8個關于IL-6 174G/C基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風險的相關性的研究,其中3個在亞洲人群中研究,5個在西方人群中研究[12]。在英國、美國的3個研究均發(fā)現(xiàn)IL-6 174G/C基因多態(tài)性與胃癌風險無相關關系[13]。在巴西的研究結果表明IL-6 174G等位基因能夠增加患胃癌的風險,而在芬蘭的研究結果卻發(fā)現(xiàn)IL-6 174G等位基因會降低患胃癌的風險[14]。而在亞洲的3個研究中,只有1個中國的研究結果表明IL-6 174G等位基因與C等位基因相比,能顯著性的降低胃癌的發(fā)病風險[15]。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6 174C等位基因能顯著性的增加胃癌的發(fā)病風險,與上述研究不一致,表明IL-6基因多態(tài)性存在種族的差異性,在不同的人群和不同的環(huán)境中,IL-6對疾病具有特異性的表達和調控。同時在本研究中,在H.pylori陽性感染者中IL-6 174C等位基因能顯著性增加胃癌發(fā)病風險,而在非感染者中并未發(fā)現(xiàn)這種相關性。說明血清及胃黏膜組織中的IL-6水平在H.pylori陽性感染者中明顯增加,IL-6多態(tài)性參與了胃黏膜損傷的病理過程。

    因此,本研究結果表明IL-6 174G/C基因多態(tài)性可能具有促進胃癌發(fā)生和發(fā)展的作用,IL-6 174C等位基因能顯著性的增加胃癌的發(fā)病風險。IL-6 174G/C基因多態(tài)性可以作為胃癌遺傳學的檢測指標,用于胃癌易感個體的生物學指標。

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