2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法研究

楊智麟，劉許歌，沈悅海

（昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南昆明650500）

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法研究

楊智麟，劉許歌，沈悅海

（昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南昆明650500）

研究了安莎霉素類天然產(chǎn)物reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法.該合成路線的關(guān)鍵步驟是苯甲醛中間體的Baeyer-Villiger反應(yīng)，此反應(yīng)易生成羧酸副產(chǎn)物.通過(guò)對(duì)反應(yīng)試劑和操作的優(yōu)化，以84%的高產(chǎn)率獲得了預(yù)期產(chǎn)物酚.該路線以5步直線步驟和33%的總收率實(shí)現(xiàn)了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的制備.

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚；Baeyer-Villiger反應(yīng)；Reblastatin

Reblastatin 1（見(jiàn)圖1）屬苯安莎霉素類天然產(chǎn)物，于2000年由Takatsu等從Streptomyces hygroscopicus SANK 61995培養(yǎng)液中分離而得［1］，與同期報(bào)道的自溶霉素2（autolytimycin）［2］結(jié)構(gòu)非常類似，差別僅在于芳環(huán)片段上的甲氧基.近年的研究表明，reblastatin等苯安莎霉素是具有較好發(fā)展?jié)摿Φ目拱┫葘?dǎo)化合物［3-5］，但由于其天然產(chǎn)量極低，全合成因此成為獲得reblastatin及其類似物的有效方法之一［6］.Panek小組于2005年報(bào)道了首例reblastatin全合成［7］，隨后在2010年報(bào)道了reblastatin類似物的合成和抗癌活性結(jié)果［8］.

本課題組開(kāi)展了苯安莎霉素的全合成研究，以期發(fā)展適用于reblastatin和自溶霉素構(gòu)效關(guān)系研究的合成方法［9］.首先通過(guò)斷開(kāi)酰胺鍵和15，16-單鍵，將分子骨架拆分為脂肪鏈和芳核兩部分，片段間可通過(guò)烷基芳基還原偶聯(lián)反應(yīng)和大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)連接.本文對(duì)reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法進(jìn)行了研究.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Buchi R-3旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士步琪有限公司）；IKA RCT basic磁力攪拌器（廣州儀科實(shí)驗(yàn)室技術(shù)有限公司）；WZZ-2B自動(dòng)旋光儀（上海申光儀器儀表有限公司）；Bruker AV400核磁共振儀（德國(guó)布魯克股份公司）.

磷酸、硫酸、五氧化二磷、碳酸鉀、氫氧化鈉、50%雙氧水（天津市永大化學(xué)試劑有限公司），對(duì)硝基苯酚（天津光復(fù)精細(xì)化工研究所）、烏洛托品、碘甲烷、NBS（上海阿拉丁試劑有限公司）、三氟乙酸酐、溴化芐，丙酮、二氯甲烷、DMF（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；硅膠（青島海洋化工廠分廠）.四氫呋喃經(jīng)無(wú)水無(wú)氧處理；石油醚（60～90℃）和乙酸乙酯用前經(jīng)重蒸.

1.2 2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線見(jiàn)圖2.反應(yīng)條件：（a）H3PO4，P2O5，HMT，100℃；（b）K2CO3，MeI，DMF；（c）NBS，H2SO4；（d）TFAA，50%H2O2，DCM，-10～0℃，then NaOH／THF；（e）BnBr，K2CO3，acetone，reflux.

1.3 N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲?；交┮阴０返暮铣陕肪€

N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲?；交┮阴０返暮铣陕肪€見(jiàn)圖3.反應(yīng)條件：a為SnCl2，EtOAc；b為Ac2O，NaOAc.

1.4 化合物的合成

化合物4 取磷酸（85%，20.0 g，173 mmol）于100 mL三口圓底瓶中，加入五氧化二磷（24.0 g，169 mmol）.升溫至約100℃，使五氧化二磷溶解，反應(yīng)液變澄清.加入對(duì)硝基苯酚（2.80 g，20mmol），攪拌溶解后再加入六亞甲基四胺（HMT）（2.80 g，20mmol）［10］.反應(yīng)完畢后，加水淬滅，有沉淀析出，以乙酸乙酯萃取，蒸出溶劑后得到淡黃色固體產(chǎn)物2-羥基-5-硝基苯甲醛1.61 g，產(chǎn)率49%.

化合物5 取250mL的干燥圓底燒瓶，加入化合物4（2.00 g，12mmol）、無(wú)水K2CO3（5.0 g，36mmol）和DMF（50mL），反應(yīng)瓶用錫紙包裹避光，再加入MeI（5.1 g，36mmol），室溫反應(yīng)12 h［11］.反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化鈉溶液洗滌.水相再用乙酸乙酯萃取一次.合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-甲氧基-5-硝基苯甲醛2.13 g，產(chǎn)率98%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.38（s，1H），8.62（d，J＝2.9 Hz，1H），8.37（dd，J＝9.2，2.9 Hz，1H），7.07（d，J＝9.2 Hz，1H），4.02（s，3H）.

化合物6 取化合物5（2.00 g，11 mmol）溶于硫酸（50 mL），分次加入NBS（2.90 g，16.5 mmol），室溫反應(yīng)［12］.反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲醛2.60 g，產(chǎn)率91%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.35（s，1H），8.68（d，J＝2.8 Hz，1H），8.65（d，J＝2.8 Hz，1H），4.11（s，3H）.

化合物7 取25mL干燥三口圓底燒瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三氟乙酸酐（4.4 g，21mmol），冷卻至-10℃，緩慢加入過(guò)氧化氫溶液（50%，0.34 g，5.0mmol），滴加過(guò)程中維持瓶?jī)?nèi)溫度-10～0℃，加完后攪拌10min.將化合物6（0.42 g，1.6mmol）溶于二氯甲烷（5mL）后通過(guò)恒壓滴液漏斗緩慢滴加到上述溶液中，之后置于室溫反應(yīng)30min.反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用水和10%Na2CO3水溶液洗滌至中性，蒸出溶劑得到甲酸酯中間體粗產(chǎn)物.加入四氫呋喃（10mL）溶解所得固體，再加入氫氧化鈉（0.068 g，1.7mmol），室溫反應(yīng).反應(yīng)完畢后，加水稀釋，加入稀鹽酸酸化，再以乙酸乙酯萃取.有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯酚0.33 g，產(chǎn)率84%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.92（d，J＝2.7 Hz，1H），7.70（d，J＝2.7 Hz，1H），3.93（s，3H）.13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：149.2，149.0，143.5，119.3，114.9，109.8，60.5.MS（EI）：m／z247（M＋），219，123，94，79，62，50.

化合物8 稱取化合物7（0.22 g，0.89mmol）溶于丙酮（10mL），加入無(wú)水K2CO3（0.246 g，1.78mmol）和溴化芐（0.23 g，1.35mmol），回流反應(yīng).反應(yīng)完畢后濃縮，加水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次后合并有機(jī)相.有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚0.27 g，產(chǎn)率90%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.99（d，J＝2.6 Hz，1H），7.73（d，J＝2.6 Hz，1H），7.40-7.25（m，5H），5.10（s，2H），3.90（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ152.4，152.1，143.6，135.1，128.9，128.7，127.6，121.0，117.5，108.4，71.5，61.2.MS（EI）：m／z337（M＋），91，77，65，50.

化合物（9） 取一250mL單口圓底瓶，加入化合物6（1.0 g，3.8mmol）、二水氯化亞錫（8.6 g，38mmol）和乙酸乙酯（100mL），室溫反應(yīng).待原料轉(zhuǎn)化完全后，加入無(wú)水乙酸鈉（1.6 g，19mmol）和乙酸酐（1.7mL，19 mmol）繼續(xù)反應(yīng).反應(yīng)完畢后，加入稀氫氧化鈉溶液，乙酸乙酯萃取3次.有機(jī)相合并，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得白色固體產(chǎn)物N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲?；交┮阴０?.0 g，兩步總產(chǎn)率97%.1H NMR（400 MHz，DMSO）δ：10.21（s，1H），8.24（d，J＝2.5Hz，1H），7.90（d，J＝2.5 Hz，1H），3.90（s，3H），2.07（s，3H）.13C NMR（100 MHz，DMSO）δ：189.1，168.7，154.5，136.8，130.1，128.7，117.4，117.0，63.4，23.9.MS（EI）：m／z271（M＋），229，214，186，160，107，78，63，53.

化合物（10） 取化合物4（167mg，1.0mmol）溶于硫酸（10 mL），分次加入NBS（267 mg，1.5 mmol），加熱至60℃反應(yīng)［13］.反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-溴-4-硝基-6-甲?；椒?10 mg，產(chǎn)率85%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：12.26（s，1H），9.99（s，1H），8.71（d，J＝2.6 Hz，1H），8.56（d，J＝2.6 Hz，1H）.

化合物（12） 化合物6（0.60 g，2.3mmol）溶于甲苯（50 mL），加入m-CPBA（1.20 g，7.0 mmol），回流反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，加入氫氧化鈉溶液（2.0N，10mL）萃取，分液后水相加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲酸0.12 g，產(chǎn)率19%.1H NMR（400MHz，CD3OD）δ：8.52（d，J＝2.8 Hz，1H），8.49（d，J＝2.8 Hz，1H），3.89（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CD3OD）δ：166.4，163.1，144.7，132.6，128.7，127.2，120.5，63.2.MS（EI）：m／z 155，127，111，85，71，57，55.

2 結(jié)果與討論

在2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線中，我們以對(duì)硝基苯酚（3）為原料，六亞甲基四胺為甲?；噭?，在多聚磷酸促進(jìn)下在酚羥基的鄰位引入醛基.該反應(yīng)所用原料和試劑比較廉價(jià)，便于大量制備.

從化合物4～6有2種合成方案.方案一：先溴代［13］再甲基化；方案二：先甲基化再溴代.開(kāi)始采取了方案一，但溴代后的產(chǎn)物10（2-溴-4-硝基-6-甲酰基苯酚）較難發(fā)生甲基化反應(yīng)，在經(jīng)典的反應(yīng)條件下（MeI／NaH／DMF）未獲得預(yù)期產(chǎn)物6.這可能由于溴原子的引入使本就連有2個(gè)強(qiáng)吸電子基的苯酚進(jìn)一步缺電子，導(dǎo)致酚氧負(fù)離子的親核性下降.隨后改用了方案二，成功獲得了化合物6.需要指出的是，在甲基化反應(yīng)中，文獻(xiàn)方法（MeI／NaH／DMF）［14］只能得到55%的收率，但改用MeI／K2CO3／DMF的條件可獲得98%的高收率.

從化合物6到化合物7需經(jīng)過(guò)Baeyer-Villiger反應(yīng)和苯酚甲酸酯的水解，其中Baeyer-Villiger反應(yīng)是合成路線中的最關(guān)鍵步驟.苯甲醛在進(jìn)行Baeyer-Villiger反應(yīng)時(shí)，除生成預(yù)期產(chǎn)物甲酸酯外，也容易發(fā)生氧化成羧酸的副反應(yīng).反應(yīng)的機(jī)理如圖4所示，過(guò)氧酸先對(duì)醛進(jìn)行親核加成生成中間體A，隨后按路徑a或路徑b發(fā)生重排，脫去羧酸而生成氧化產(chǎn)物.路徑a為芳基遷移，得到預(yù)期的甲酸苯酚酯11，路徑b則是氫原子遷移，得到副產(chǎn)物苯甲酸12.Baeyer-Villiger反應(yīng)的具體路徑受到多種因素的影響，不同的過(guò)氧酸對(duì)醛的加成能力不同，羧酸的離去能力不同，而且芳基遷移的難易程度與其電子云密度有關(guān)，富電子的芳環(huán)更容易遷移［15］.因此，取化合物6 0.42 g，過(guò)氧酸3 eq，對(duì)反應(yīng)使用的過(guò)氧酸進(jìn)行了篩選（見(jiàn)表1）.

表1 Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)的條件篩選

間氯過(guò)氧苯甲酸（m-CPBA）是Baeyer-Villiger反應(yīng)中最為常用的過(guò)氧酸［16-17］.然而，在室溫下化合物6與之并不反應(yīng)（條目1）.提高反應(yīng)溫度到80℃，可觀察到化合物6大部分發(fā)生轉(zhuǎn)化，但得到的是苯甲酸副產(chǎn)物（條目2）.雙氧水與化合物6不反應(yīng)（條目3）.之后，我們使用了反應(yīng)性更強(qiáng)的三氟過(guò)氧乙酸（TFPA）.TFPA系由三氟過(guò)氧乙酸酐（TFAA）與雙氧水反應(yīng)得到［14，18］.在室溫下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，發(fā)現(xiàn)基本不反應(yīng)，但在-10℃下我們成功地獲得了預(yù)期的氧化產(chǎn)物，經(jīng)堿性條件下的酯水解反應(yīng)，以84%的高產(chǎn)率得到化合物7（條目5）.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，如在室溫下制備TFPA，由于TFAA和雙氧水溶液反應(yīng)放熱引起試劑TFPA分解，因此反應(yīng)效果不佳；而在0℃以下制備TFPA則可得到最佳結(jié)果.

上述結(jié)果表明過(guò)氧酸的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)結(jié)果有明顯影響.另一方面，由于苯環(huán)上電子云密度增加能促進(jìn)苯環(huán)的遷移，對(duì)反應(yīng)結(jié)果也可能有影響［15］.因此，進(jìn)一步將化合物6苯環(huán)上強(qiáng)吸電子的硝基替換為供電子基團(tuán)，探索這一變化對(duì)Baeyer-Villiger反應(yīng)的影響.化合物6由二氯亞錫還原得到相應(yīng)的苯胺，反應(yīng)液不經(jīng)處理直接加入乙酸酐，即可得到乙酰胺9.然而，化合物9很難溶于二氯甲烷和甲苯等常用于Baeyer-Villiger反應(yīng)的溶劑，因此未觀察到反應(yīng)現(xiàn)象.

最后，化合物7在經(jīng)典的芐基化條件下（BnBr／K2CO3／丙酮）順利轉(zhuǎn)化為芐基醚8，得到90%的高收率.至此，我們以5步直線步驟和33%的總收率完成了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的制備.

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（責(zé)任編輯 王 琳）

Synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether

YANG Zhi-lin，LIU Xu-ge，SHEN Yue-hai
（Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China）

A synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether，the aromatic fragment of ansamycin natural product reblastatin，was developed.The key reaction in this synthesis was a Baeyer-Villiger reaction of a benzaldehyde intermediate，as the undesired benzoic acid could be themajor product in certain cases.After the optimization of reagents and operation，the desired phenol intermediatewas obtained in 84%yield.This approachproduced 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether in 5 linear steps and 33%overall yield.

3-Bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether；Baeyer-Villiger reaction；Reblastatin

O621.34

A

1672-8513（2014）06-0415-05

2014-03-11.

國(guó)家自然科學(xué)基金（81260351）；云南省自然科學(xué)基金（2010ZC016）.

楊智麟（1989-），男，碩士研究生.主要研究方向：有機(jī)化學(xué).

沈悅海（1971-），男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師.主要研究方向：有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué).