氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合奧美拉唑與莫沙比利治療功能性消化不良的療效觀察

呂龍 黃春

功能性消化不良（FD）是臨床常見的功能性胃腸?。‵GID），發(fā)病率高，占消化不良患者的55%~65%，占消化內(nèi)科門診就診患者的20%~40%[1]。高曉陽等[2]統(tǒng)計(jì)為28.52%，與胃炎及功能性腹痛等消化道疾病癥狀交叉重疊，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，因此治療方案無法統(tǒng)一。經(jīng)典治療為抑酸劑加胃腸促動(dòng)力藥物，經(jīng)治療大部分患者癥狀可以得到控制或緩解，但有部分患者并無治療效果。許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為FD與精神狀態(tài)（焦慮與抑郁）和心理因素有明顯相關(guān)[3-4]，為此筆者采用抑酸劑聯(lián)合胃腸促動(dòng)力藥物加抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛治療FD，觀察治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 190例FD患者均為本院2010年1月-2012年12月消化?？崎T診患者，均符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：具有以下癥狀一項(xiàng)以上：（1）餐后飽脹；（2）早飽感；（3）上腹疼痛或不適；（4）上腹燒灼感，經(jīng)內(nèi)鏡及其他檢查并沒有發(fā)現(xiàn)有可以解釋癥狀的器質(zhì)性疾病，診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月有癥狀。其中男76例，女114例，年齡18~70歲，平均（47.8±10.9）歲，病程6個(gè)月以上至10余年不等。

1.2 治療方法 將190例患者隨機(jī)分為兩組：觀察組95例：氟哌噻噸美利曲辛片1片/d，晨服，睡眠不佳者中午加服1片，奧美拉唑20 mg，2次/d，枸櫞酸莫沙比利5 mg，3次/d，治療4周；對(duì)照組95例：奧美拉唑20 mg，2次/d，枸櫞酸莫沙比利5 mg，3次/d，治療4周。治療期間停服其他制酸劑及影響胃腸動(dòng)力和抗抑郁的藥物。全部患者治療前后進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，治療中要求患者每周來門診復(fù)診1次，由同一醫(yī)師記錄癥狀變化及不良反應(yīng)。兩組患者在性別、年齡、病程、癥狀積分（病情嚴(yán)重度）等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組一般資料見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 臨床癥狀評(píng)分及癥狀分級(jí)：治療前后記錄（1）餐后飽脹；（2）早飽感；（3）上腹疼痛或不適；（4）上腹燒灼感等4個(gè)主要癥狀，采用癥狀積分法進(jìn)行病情評(píng)定。癥狀評(píng)分判斷標(biāo)準(zhǔn)：0分：無癥狀；1分：癥狀輕微，偶然出現(xiàn)，略加有意識(shí)去注意時(shí)感覺有癥狀；2分：癥狀明顯，經(jīng)常出現(xiàn)，但并不影響日常工作和生活；3分：癥狀嚴(yán)重，頻繁出現(xiàn)，日常工作和生活明顯受到影響。4個(gè)癥狀相加總分≤3分為輕度，總分4~6分為中度，總分≥7分為重度。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)方法 計(jì)算藥物治療前后癥狀的總評(píng)分，根據(jù)臨床癥狀總評(píng)分的變化來評(píng)定療效。臨床總癥狀的改善率（%）=（治療前臨床癥狀的總評(píng)分-治療后臨床癥狀的總評(píng)分）/治療前臨床癥狀的總評(píng)分×100%。顯效：臨床癥狀總評(píng)分降低>75%；有效：臨床癥狀總評(píng)分降低>50%，但≤75%；無效：臨床癥狀總評(píng)分降低<50%?？傆行剩?）=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入190例患者，觀察組及對(duì)照組各95例，最終完成治療及隨訪共180例，其中觀察組91例，對(duì)照組89例。

2.1 兩組服藥前后對(duì)臨床癥狀的影響 治療前，兩組癥狀總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組和對(duì)照組的癥狀總評(píng)分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且觀察組較對(duì)照組下降明顯（P<0.05），說明抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛有助于FD相關(guān)癥狀的改善。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀總評(píng)分比較（s）分

表2 兩組治療前后癥狀總評(píng)分比較（s）分

組別 治療前平均總評(píng)分 治療后平均總評(píng)分 t值 P值觀察組（n=91）4.54±1.75 1.01±0.64 7.607 0.000對(duì)照組（n=89）4.42±1.68 2.46±0.73 5.237 0.001 t值 1.852 4.850 P值 0.174 0.028

2.2 兩組療效比較 觀察組的顯效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=12.936，P=0.002）；觀察組的總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=12.201，P=0.001）。見表 3。

表3 兩組療效比較 例（%）

2.3 不良反應(yīng) 91例完成治療的觀察組患者中出現(xiàn)腹瀉和腹痛4例（4.4%），腹瀉大便一般為2~4次/d，腹痛可以耐受，癥狀輕微，并很快緩解；嗜睡2例（2.2%）；輕度頭暈3例（3.3%）；疲倦無力1例（1.1%）。89例完成治療的對(duì)照組患者中出現(xiàn)腹瀉和腹痛3例（3.37%），腹瀉大便一般為2~5次/d，腹痛可以耐受，癥狀輕微，并很快緩解，口干及咽部不適者2例（2.25%）。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)不影響治療，臨床治療結(jié)束后癥狀全部消失。全部患者于治療后均復(fù)查三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，未見有明顯的異常變化。

3 討論

FD與IBS一樣同屬于功能性胃腸病范疇（FGID），F(xiàn)D的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，與基因多態(tài)性的研究并未取得實(shí)質(zhì)上的進(jìn)展，僅發(fā)現(xiàn)FD患者兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）Val158Met基因攜帶頻率較正常人稍高，COMT基因多態(tài)性與多種精神心理疾病關(guān)系密切，因而認(rèn)為FD患者較健康人更具有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、抑郁等精神心理問題[6]。目前研究認(rèn)為FD是一種多因素綜合造成的身心疾病，有可能和以下因素相關(guān)：（1）胃腸運(yùn)動(dòng)功能出現(xiàn)障礙，包括胃竇-幽門-十二指腸的協(xié)調(diào)功能運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)異常及排空延遲，胃的運(yùn)動(dòng)在空腹時(shí)出現(xiàn)障礙以及胃內(nèi)食物在餐后出現(xiàn)分布異常；（2）神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、腸道神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸道的功能及內(nèi)臟感覺產(chǎn)生異常變化，特別是自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）不僅維持著胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，同時(shí)也參與胃腸道對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)；（3）激素分泌出現(xiàn)異常，如胃泌素、胃動(dòng)素、膽囊收縮素、促胃液素及其他激素；（4）胃炎和幽門螺桿菌（Hp）感染；（5）精神因素及心理因素[7-9]。一般認(rèn)為，胃腸動(dòng)力障礙是FD的主要病理生理基礎(chǔ)，可能是FD發(fā)病的主要機(jī)制。但也有部分FD患者并無胃動(dòng)力異常，應(yīng)用促動(dòng)力藥不能緩解癥狀，而應(yīng)用抗抑郁藥卻取得明顯療效，說明部分FD患者有可能是焦慮癥、抑郁癥繼發(fā)的胃腸道癥狀。臨床研究表明，許多就診的FD患者都有不同程度的精神心理障礙，腦功能顯像技術(shù)證實(shí)FD患者腦功能存在異常區(qū)域變化[10]。FGID患者相應(yīng)腦區(qū)的激活程度與焦慮狀態(tài)和應(yīng)激事件呈正相關(guān)[11]。另外，國(guó)內(nèi)調(diào)查研究表明FD患者較健康人具有更多的焦慮與抑郁等心理障礙，患者負(fù)性應(yīng)激事件頻率高于正常健康人，在工作和家庭方面更緊張，更煩惱，因而認(rèn)為精神心理障礙與FD的發(fā)生有密切的關(guān)系[12]。Tack等[13]對(duì)160例FD患者研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟感覺過敏與患者餐后疼痛、打嗝及體重下降相關(guān)。

FD的發(fā)病誘因很多，其中精神因素是比較常見的。在精神緊張或抑郁、焦慮情緒狀態(tài)下，通過腦-腸軸使胃腸運(yùn)動(dòng)及分泌功能紊亂或使內(nèi)臟感覺過敏，胃的運(yùn)動(dòng)與分泌功能可減弱，甚至可能停止，腸蠕動(dòng)也呈抑制狀態(tài)。FD患者的迷走神經(jīng)功能低下，胃排空延遲，胃竇動(dòng)力及胃容受性減低，表現(xiàn)類似于胃近端迷走神經(jīng)切除術(shù)后的患者，慢性應(yīng)激會(huì)進(jìn)一步降低副交感神經(jīng)的活性[14]。焦慮或抑郁可以引起體內(nèi)激素分泌的改變和植物神經(jīng)功能的改變，從而導(dǎo)致FD發(fā)生，產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉和便秘等癥狀。因此抑郁、焦慮情緒可導(dǎo)致FD，而FD癥狀又反過來使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等不良情緒，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。FD應(yīng)以治療原發(fā)疾病為主，同時(shí)應(yīng)用一些抗抑郁藥，以解除患者的抑郁癥狀。患者情緒的好轉(zhuǎn)反過來可促進(jìn)消化性疾病的康復(fù)，如果單純治療消化性疾病，往往難以獲得理想的效果[15]。在對(duì)FD患者的精神和心理調(diào)查中，往往發(fā)現(xiàn)FD的發(fā)生和患者的精神心理狀態(tài)有密切的相關(guān)性，F(xiàn)D患者的焦慮、抑郁分?jǐn)?shù)值與消化不良癥狀嚴(yán)重度成正相關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥物與抗消化不良藥物治療后，消化不良的癥狀緩解率明顯高于單純使用抗消化不良藥物治療[16-17]。

目前臨床上對(duì)FD治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)的類型選用抑酸劑或促動(dòng)力劑或兩種藥相結(jié)合，但療效報(bào)道不一。2011年3月于北京召開的第二屆亞洲神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的《亞洲功能性消化不良共識(shí)意見》指出，盡管歐美國(guó)家的研究提示質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對(duì)潰瘍樣或反流樣FD有效，但在亞洲人群中尚缺乏研究依據(jù)；大劑量PPI并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI。對(duì)于FD中的餐后不適綜合征（PDS）、上腹痛綜合征（EPS）以及重疊癥狀的患者，促動(dòng)力藥均可有效緩解癥狀。應(yīng)用促胃腸動(dòng)力藥可明顯改善FD患者的總體癥狀、餐后飽脹與早飽，但對(duì)于上腹不適療效欠佳[18]。本研究中，無論是否加抗抑郁藥，治療后的平均總評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。加入抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛后觀察組FD治療后的平均總評(píng)分下降幅度明顯高于對(duì)照組FD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明抗抑郁藥有助于FD相關(guān)癥狀的改善。并且顯效率及總有效率觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明加用抗抑郁藥更有助于提高FD患者的治療效果。與文獻(xiàn)[19]報(bào)道一致，氟哌噻噸美利曲辛每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg兩種有效成分，是三環(huán)類抗焦慮抑郁的復(fù)合制劑，氟哌噻噸具有良好的抗精神病作用及興奮和激活作用，是突觸后膜多巴胺D1、D2受體抑制劑，通過阻斷腦內(nèi)多巴胺D2受體而起到抗精神病作用，小劑量的氟哌噻噸主要作用于突觸前膜的多巴胺自身調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)多巴胺的釋放與合成，使突觸間隙中的多巴胺含量明顯增加而發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用，美利曲辛是一種三環(huán)類抗抑郁藥，具有抑制突觸前膜對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量，提高腎上腺及去甲腎上腺素的作用，具有抗抑郁作用，還有微弱的鎮(zhèn)靜作用，兩種成分合用可提高腦內(nèi)突觸間隙多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，一方面具有協(xié)同的治療作用，另一方面起到不良反應(yīng)相拮抗的效果，通過緩解患者的抑郁焦慮狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)胃腸道神經(jīng)功能，改善患者腹痛、腹脹等癥狀[20]。另有研究表明，無明顯焦慮、抑郁等精神癥狀的FD患者使用氟哌噻噸美利曲辛后，也可明顯緩解癥狀，改善生活質(zhì)量[21]。

總之，由于FD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療上單有某種藥物往往不能完全改善所有癥狀，因此，臨床上常采用2種或2種以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療，在應(yīng)用抑酸劑或促動(dòng)力藥的基礎(chǔ)上加用抗抑郁藥可提高FD的治療效果，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合奧美拉唑與枸櫞酸莫沙比利治療FD可加快癥狀的改善而且安全、依從性好，藥源廣泛，藥價(jià)低廉，是易于為患者所接受的治療方案，值得臨床基層推廣。

[1]莫?jiǎng)χ?，袁耀宗，鄒多武.消化系功能性和動(dòng)力障礙性疾病[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版公司：2005.

[2]高曉陽， 邱敏霞， 黃虹， 等. 功能性消化不良羅馬III與羅馬II標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中的比較[J]. 中華消化雜志，2007，27（12）：809-812.

[3]唐艷萍， 姚宏昌， 李方儒， 等. 功能性消化不良患者心身綜合治療的臨床研究[J]. 中華消化雜志，2002，22（4）：247.

[4]Telly N J， Gamilleri M. Epidemiological feature of functional dyspepsia and irritable bowel syndrome[J].Clinician，1996，14（54）：7-13.

[5]Drossman D A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process[J]. Gastroenterology， 2006，130（25）：1377-1390.

[6]許良鋒，沙衛(wèi)紅，王啟儀. 功能性消化不良與基因多態(tài)性的研究進(jìn)展[J].中華消化雜志，2012，32（12）：878-880.

[7]劉新光.功能性消化不良與胃腸動(dòng)力異常[J].中華消化雜志，2002，22（1）：44-45.

[8]陳霞.功能性消化不良的病因研究進(jìn)展[J].臨床消化病雜志，2003，15（4）：187-189.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.中國(guó)消化不良的診治指南（2007，大連）[J]. 中華消化雜志，2007，27（12）：532-834.

[10]吳君瑋，諸琦，賈海鵬，等.腸易激綜合征重疊功能性消化不良患者腦部痛覺功能區(qū)域的變化[J].中華消化雜志，2012，32（8）：532-538.

[11]Jones M P， Dilley J B， Drossman D， et al.Brain-gut connections in functional GI disorders：anatomic and physiologic relationships[J].Neurogastroenterol Motil， 2006，18（1）：91-103.

[12]付朝偉，徐飚，陳維清，等.中國(guó)大城市腸易激綜合征和功能性消化不良患者抑郁、焦慮現(xiàn)況研究[J].中華消化雜志，2006，26（3）：151-154.

[13]Tack J， Caenepeel P， Fischler B， et al. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention in functional dyspepsia[J].Gastroenterology， 2001，121（54）：526-535.

[14]段麗萍.心理應(yīng)激在功能性胃腸病發(fā)病中的潛在機(jī)制[J].中華消化雜志，2011，31（6）：361-363.

[15]蘇華，沙衛(wèi)紅，李瑜元.功能性消化不良的心理社會(huì)因素調(diào)查[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，79（11）：879-880.

[16]李蒙，陳鳴艷，呂賓，等.浙江省高校學(xué)生功能性消化不良流行病學(xué)調(diào)查及其與心理因素的關(guān)系[J].中華消化雜志，2012，32（7）：433-436.

[17]姚學(xué)敏，葉必星，周燁，等.功能性消化不良羅馬III和羅馬II標(biāo)準(zhǔn)的比較及精神心理狀況調(diào)查[J].中華消化雜志，2012，32（5）：303-306.

[18]黃宣，呂賓，張爍，等.伊托必利治療功能性消化不良的Meta分析[J].中華消化雜志，2012，32（10）：698-701.

[19]楊壁輝，鄭永平，高鎮(zhèn)松，等.聯(lián)合抗抑郁藥治療功能性消化不良的臨床研究[J].中華消化雜志，2001，21（4）：226-228.

[20]田徐露，曹芝君，陳勝良.氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合其他藥物治療腸易激綜合征療效的Meta分析[J].中華消化雜志，2012，32（7）：469-472.

[21]Hashash J G， Abdul-Baki H， Azar C， et al.Clinical trial：a randomized controlled cross-over study of flupenthixol+melitracen in functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther，2008， 27（12）：1148-1155.