小劑量米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF和HGF的影響

李鐵燕

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床上常見的一種婦科疾病, 是指在宮腔以外的部位出現(xiàn)了具有生長能力及功能的子宮內(nèi)膜組織。常表現(xiàn)為痛經(jīng)、腹部包塊、甚至不孕。米非司酮是治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物, 臨床證實(shí)效果顯著, 但是副作用較大。由于擔(dān)心治療效果, 采用小劑量米非司酮治療文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中明顯升高,并且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。近年來研究證實(shí), HGF與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管新生等有關(guān)。本研究主要探討小劑量米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF和HGF的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月～2013年12月在本站進(jìn)行治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者126例作為研究對象, 所有患者均無嚴(yán)重的心、腦、肝、腎疾病, 在6個(gè)月內(nèi)均未接受過任何激素類藥物。按照數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組, 觀察組63例, 年齡21～48歲, 平均年齡(32.9±5.3)歲；病程3周～8年, 平均病程(9.6±2.3)個(gè)月；R-AFS分期：Ⅱ期19例,Ⅲ期25例, Ⅳ期19例。對照組63例, 年齡21～49歲, 平均年齡(32.6±5.1)歲；病程4周～7年, 平均病程(10.3±2.5)個(gè)月；R-AFS分期：Ⅱ期21例, Ⅲ期24例, Ⅳ期18例。兩組患者年齡、病程、R-AFS分期等比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究均征得患者同意, 并簽署知情同意書, 并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組給予米非司酮12.5 mg, 口服, 1次/晚；觀察組給予米非司酮6.25 mg, 口服, 1次/晚, 兩組共治療3個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［1］完全緩解：臨床癥狀、體征完全消失；好轉(zhuǎn)：仍有輕度盆腔痛等表現(xiàn), 但較前明顯改善；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善?？傆行?(完全緩解+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) ①痛經(jīng)表現(xiàn)：疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS評分)來進(jìn)行評估, 連續(xù)變量值以0～10分來確定疼痛的等級, 疼痛程度越重其分值越大, 其中無痛為0分；輕度疼痛為1～4分；中度疼痛為5～7分；重度疼痛為≥8分。②血清VEGF和HGF的測定：用藥前及用藥后12個(gè)月空腹抽取患者肘靜脈血5 ml, 采用1500 r/min離心5 min, 提取血清。酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGF和HGF的表達(dá)。③詳細(xì)記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()形式表示, 實(shí)施t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)形式表示, 實(shí)施χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總療效的比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì), 治療后對照組總有效率為90.5%, 觀察組總有效率為88.9%；兩組總有效率比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.62, P>0.05)。

2.2 兩組痛經(jīng)VAS評分的比較 經(jīng)比較, 兩組治療后患者痛經(jīng)VAS評分較治療前均有明顯降低(t=6.9216, 6.0614, P<0.01),兩組治療后比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.6218, P>0.05), 見表1。

表1 兩組痛經(jīng)VAS評分的比較( , 分)

表1 兩組痛經(jīng)VAS評分的比較( , 分)

注：與治療前比較, aP<0.01；與對照組治療后比較, bP>0.05

組別 例數(shù) VAS評分治療前 治療后對照組 63 8.13±1.12 3.92±0.69a觀察組 63 7.86±1.26 4.01±0.62ab

2.3 兩組血清VEGF和HGF的比較 經(jīng)比較, 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF較治療前均有明顯降低(t=5.9248, 4.9928,P<0.01；t=3.0616, 3.1734, P<0.05)；兩組治療后血清VEGF和HGF比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.3418, 0.2926, P>0.05), 見表2。

表2 兩組血清VEGF和HGF的比較( )

表2 兩組血清VEGF和HGF的比較( )

注：與治療前比較, bP<0.05, aP<0.01；與對照組治療后比較, cP>0.05

組別 例數(shù) VEGF(pg/ml) HGF(ng/ml)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 63 296.3±51.2 139.7±29.6a 0.68±0.21 0.40±0.13b觀察組 63 284.1±47.5 136.4±27.1ac 0.72±0.26 0.37±0.14bc

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì), 對照組治療期間有13例發(fā)生不良反應(yīng), 發(fā)生率為20.6%；觀察組有8例發(fā)生不良反應(yīng), 發(fā)生率為12.7%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組 (χ2=5.72, P<0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是指在子宮被覆面及肌層以外的地方出現(xiàn)了具有生長功能的子宮內(nèi)膜, 從而形成的一種婦科疾病,可以表現(xiàn)為多種臨床特征, 主要包括痛經(jīng)、腹部包塊、不孕等［2］, 給患者的生活造成很大的影響。對于子宮內(nèi)膜異位癥的治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)。米非司酮是臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物, 目前對于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理中一個(gè)較新的學(xué)說是“在位內(nèi)膜決定論”, 提出在腹膜表面植入子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠生長的重要原因是新生血管的形成, 局部新生毛細(xì)血管可以促進(jìn)功能性子宮內(nèi)膜在逆流進(jìn)入腹腔內(nèi)的一系列的行為, 如黏附、種植和浸潤性生長［3］。米非司酮屬于19-去甲睪酮的衍生物, 其主要機(jī)理是與孕酮競爭細(xì)胞受體產(chǎn)生作用, 與黃體酮相比, 對子宮內(nèi)膜組織中的孕酮受體親和力高5倍, 抑制蛻膜發(fā)育, 從而從蛻膜剝離胚囊, 并且可以將卵巢的功能進(jìn)一步抑制, 使病灶的內(nèi)膜萎縮, 從而發(fā)揮其治療效果。本研究顯示, 采用大小劑量的米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥取得的效果相當(dāng), 量效關(guān)系并不完全呈直線關(guān)系, 大劑量并未表現(xiàn)出更優(yōu)的治療效果, 并且小劑量的不良反應(yīng)更少(P<0.05), 并且有學(xué)者統(tǒng)計(jì)研究, 小劑量米非司酮治療患者的依存性更強(qiáng), 患者漏服現(xiàn)象更低［4］。

VEGF是目前已知最重要的、作用最強(qiáng)的促血管生成因子, 可以較強(qiáng)的促進(jìn)內(nèi)皮增殖、促進(jìn)新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經(jīng)得到了證實(shí), 并且作為必不可少的誘導(dǎo)因子參與到其他血管生成中, 它在血液中的表達(dá)反映了該組織的血管活性［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn), 子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中VEGF的表達(dá)明顯升高, 并且與疾病的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系［6］。HGF作為一種細(xì)胞因子, 參與到細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管的新生中, HGF是一種多效性的生長因子,來源于間質(zhì)細(xì)胞, 促進(jìn)有絲分裂, 它在間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞間起著重要的調(diào)節(jié)作用。還可以作為一種離散因子(SF)參與到細(xì)胞擴(kuò)散、遷徙中, 而且其形態(tài)發(fā)生源具有獨(dú)特性, 可促進(jìn)各種上皮細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí), HGF結(jié)合受體后可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有效的增殖、遷移及形成毛細(xì)血管樣小管, 并且還可將VEGFmRNA 的表達(dá)上調(diào)。HGF不僅可以直接促血管生成, 而且通過增加VEGF的產(chǎn)量間接的形成血管。吳娟子等［7］研究顯示, 子宮內(nèi)膜異位癥婦女血清HGF水平上升, 并且與病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究顯示, 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低(P<0.05)；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述, 小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可以達(dá)到與大劑量相同的效果, 并且不良反應(yīng)更少。

［1］ 楊琴.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及其機(jī)制探討.山東醫(yī)藥, 2013, 53(48):52-53.

［2］ 胡文靜, 楊新華, 艾星子·艾里, 等.腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)對卵巢儲(chǔ)備功能影響的研究.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011, 34(8):855-859.

［3］ 王維佳.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測定及其診斷價(jià)值.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 28(18):1683.

［4］ Guo SW, Liu M, Shen F, et al.Use of miflepristone to treat endometriosis:a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health(Lond Engl), 2011, 7(1):51-70.

［5］ Spitz IM.Mifepristone:where do we come from and where are we going?Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption, 2010, 82(5):442-452.

［6］ 劉燕, 康佳麗, 王小霞, 等.子宮內(nèi)膜VEGF、MVD表達(dá)和子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過多的關(guān)系研究.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011, 10(1):14-15.

［7］ 吳娟子, 劉佳, 朱桂金, 等.肝細(xì)胞生長因子及其激活物在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá).中國婦幼保健, 2008, 23(28):4033-4036.