伽馬刀立體定向放射治療50例老年晚期肺癌臨床觀察

楊遠(yuǎn)游 程海民 寧健 穆曉峰 曹京旭 王迎選

伽馬刀立體定向放射治療50例老年晚期肺癌臨床觀察

楊遠(yuǎn)游 程海民 寧健 穆曉峰 曹京旭 王迎選

目的分析伽馬刀立體定向放射治療老年晚期肺癌的療效及預(yù)后影響因素。方法2005年1月至2011年11月我院收治的50例年齡≥70歲的晚期肺癌患者，之前未行放化療或靶向治療，僅接受伽馬刀進(jìn)行立體定向分次放射治療，以40%～80%等劑量曲線為處方劑量線，原發(fā)灶平均劑量（42.30±4.25）Gy，5～14次完成，轉(zhuǎn)移灶平均劑量（35.32±5.17）Gy，6～13次完成，5次／周，1次／d。治療結(jié)束后，每1～3月復(fù)查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查；隨訪至2012年12月結(jié)束。結(jié)果有效率為86%，其中完全緩解（CR）17例（34%），部分緩解（PR）26例（52%），穩(wěn)定（SD）6例（12%），進(jìn)展（PD）1例（2%）。中位生存期12月。1～4年生存率分別為50%、28%、13%和8%。癥狀緩解率為90.5%。RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)放療反應(yīng)：血液學(xué)Ⅰ級(jí)5例（10%），Ⅱ級(jí)3例（6%）；消化道Ⅰ級(jí)5例（10%），Ⅱ級(jí)4例（8%）；放射性肺炎Ⅰ級(jí)12例（24%），Ⅲ級(jí)3例（6%）。單因素分析顯示原發(fā)灶處方劑量是影響預(yù)后的因素。結(jié)論伽馬刀治療老年晚期肺癌有效率高，不良反應(yīng)輕微，能延長生存期、改善生活質(zhì)量，是老年晚期肺癌可選治療方式之一。

伽馬刀；立體定向放射治療；老年人；晚期肺癌

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，近期數(shù)據(jù)顯示47%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者診斷時(shí)年齡≥70歲，14%年齡≥80歲［1］。據(jù)2008年GLOBOCAN的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國肺癌死亡率達(dá)38.8／10萬［2］。老年晚期NSCLC的一線治療主要包括第三代細(xì)胞毒性藥物單藥化療、非鉑類的聯(lián)合化療、含鉑類的聯(lián)合化療及靶向治療。近期的研究發(fā)現(xiàn)≥70歲晚期（Ⅲ～Ⅳ期）NSCLC患者放療后可減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，中位生存期可延長達(dá)7月［3］?，F(xiàn)將我院行單純伽馬刀立體定向放射治療并有系統(tǒng)復(fù)查的50例老年晚期肺癌患者進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年1月至2011年11月我院收治的50例年齡≥70歲的晚期肺癌患者，鱗癌8例；腺癌8例；無病理，經(jīng)CT、PET?CT以及腫瘤標(biāo)記物獲得臨床診斷者34例，平均年齡（74.92±3.78）歲，男34例，女16例，KPS評(píng)分50～100分。其中42例有臨床癥狀，主要表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血，胸痛、胸悶，消瘦、乏力，頭痛、惡心嘔吐、肢體無力、嗜睡、背部疼痛等，以原發(fā)灶引起首發(fā)癥狀者33例（78.5%），以轉(zhuǎn)移灶引起首發(fā)癥狀者8例（19.1%），其他1例（2.4%）。腫瘤標(biāo)記物增高30例，有吸煙史16例，25例合并其他慢性疾?。ㄈ缏灾夤苎住⒎螝饽[、肺心病、高血壓、冠心病、糖尿病等）。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）于2009年公布的第7版肺癌分期，ⅢA期11例，ⅢB期13例，Ⅳ期26例。中位原發(fā)腫瘤體積72.20 cm3（36.20～114.13 cm3），中位肺V20（指照射總劑量＞20 Gy的肺體積占全肺總體積的百分?jǐn)?shù)）為6.85%（4.58%～11.40%）。16例初治后出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移而再次或多次接受伽馬刀治療。

1.2 治療方法 采用深圳海博公司生產(chǎn)的全身伽馬射線治療系統(tǒng)SGS?Ⅰ型設(shè)備（超級(jí)伽馬刀）進(jìn)行立體定向分次放射治療。原發(fā)病灶大體腫瘤靶區(qū)（GTV）為影像學(xué)所見腫瘤，鱗癌以GTV沿X、Y、Z軸各方向外放6 mm為臨床靶區(qū)（CTV），腺癌以GTV外放7～8 mm為CTV，無病理經(jīng)臨床診斷者外放7 mm為CTV，均以CTV外放5 mm為計(jì)劃靶區(qū)（PTV）；體部臟器或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)所見為GTV，外放5 mm為PTV；頭部轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)所見為GTV，外放3 mm為PTV。以40%～80%等劑量曲線為處方劑量線，原發(fā)灶處方劑量為（42.30±4.25）Gy，轉(zhuǎn)移灶劑量為（35.32±5.17）Gy，分6～13次完成，5次／周，1次／d。以劑量體積直方圖（DVH）評(píng)估肺損傷，肺V20控制在≤30%。根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以治療前后腫瘤的雙徑乘積進(jìn)行比較，且近期療效均要維持＞4周，療效分為完全緩解（CR）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小＞50%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤大小的減少＜50%或增大≤25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。隨訪2～54月，至2012年12月結(jié)束。治療結(jié)束后每1～3月復(fù)查血常規(guī)，血生化，腫瘤標(biāo)記物及影像學(xué)檢查以及觀察患者癥狀、體征進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件做統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）、中位數(shù)聯(lián)合25%～75%分位數(shù)表示，采用Kaplan?meier法進(jìn)行生存分析，預(yù)后影響因素分析采用Log?rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 42例有癥狀患者中，癥狀改善者38例（90.5%），主要表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血、胸痛、胸悶、憋氣、頭痛頭暈、惡心嘔吐、肢體無力癥狀好轉(zhuǎn)或者消失。癥狀無改善者3例（7.1%）。癥狀加重者1例（2.4%）。10例體質(zhì)量減輕者中有2例體質(zhì)量增加。原發(fā)灶CR 17例（34%）（圖1），PR 26例（52%）（圖2），SD 6例（12%），PD 1例（2%）。腫瘤控制率（CR＋PR＋SD）為98%，總有效率（CR＋PR）為86%。

2.2 生存情況與死亡原因 全組生存期2～54月（圖3），中位生存期12月，1～4年生存率分別為50%、28%、13%和8%。隨訪結(jié)束時(shí)仍有9例存活。41例死亡，其中意外死亡2例（1例因抽胸水致大出血死亡，1例因突發(fā)痰液阻塞氣道致死），39例死因可評(píng)估，1例（2.6%）大咯血死亡，1例（2.6%）結(jié)腸轉(zhuǎn)移致腸梗阻出現(xiàn)代謝性酸中毒死亡，8例（20.5%）肺部感染死亡，29例（74.3%）廣泛轉(zhuǎn)移（為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移、多發(fā)肺轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移等）死亡。

2.3 預(yù)后影響因素分析 對(duì)患者的性別、年齡、體質(zhì)量減輕、貧血、KPS評(píng)分、癌標(biāo)增高、肺部感染、合并其他慢性疾病、病理類型、再次放療、吸煙史、臨床分期、腫瘤體積、原發(fā)灶劑量、轉(zhuǎn)移灶劑量、肺V20、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等進(jìn)行單因素分析顯示不同原發(fā)灶處方劑量的生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.045，圖4），≥44 Gy組比＜44 Gy組的中位生存期為20月比12月。

2.4 不良反應(yīng) 全組均能很好耐受治療，按RTOG放射反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，治療期間出現(xiàn)血液學(xué)毒性Ⅰ級(jí)5例（10%）、Ⅱ級(jí)3例（6%），給予粒細(xì)胞刺激因子治療后好轉(zhuǎn)，均不影響治療進(jìn)程。消化道毒性Ⅰ級(jí)5例（10%），Ⅱ級(jí)4例（8%），給予止吐、促進(jìn)食欲治療好轉(zhuǎn)。治療后1～6月出現(xiàn)放射性肺炎Ⅰ級(jí)12例（24%），Ⅲ級(jí)3例（6%），Ⅰ級(jí)給予對(duì)癥止咳處理好轉(zhuǎn)，Ⅲ級(jí)給予抗炎、激素治療好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)食道、氣管、脊髓、心臟及皮膚的放射反應(yīng)。

圖2 部分緩解患者治療前后CT比較

圖3 Kaplan?meier法計(jì)算總生存曲線

3 討論

放射治療在以往被認(rèn)為是局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，放療能提高生存率并對(duì)大部分病例起到姑息治療效果，放療后病人的中位生存期為9月，2年生存率為10%～15%，5年生存率為5%［4］。

圖4 原發(fā)灶處方劑量生存差異曲線圖

放射治療用于老年晚期肺癌已有多項(xiàng)報(bào)道［5?8］，其1、2、3年生存率分別為45.5%～91.7%、31.8%～54.6%、11.0%～43.3%，其中鄭明民等［6］報(bào)道結(jié)果明顯高于其他研究，可能與其病例數(shù)較少有關(guān)。本組治療結(jié)果與以上文獻(xiàn)大致相仿，中位生存期為12月，1～4年生存率分別為50%、28%、13%和8%。王迎選等［9］對(duì)39例高齡NSCLC單純行三維適形放療（3D?CRT）（Ⅰ期5例，Ⅱ期26例，Ⅲ期8例），處方劑量為40～60 Gy，中位劑量為50 Gy。90%臨床癥狀緩解，生活質(zhì)量得到改善，1年生存率為60%。該研究的病例多數(shù)為早期肺癌，而本組病例均為Ⅲ期和Ⅳ期，仍能取得與其大致相仿的療效。與部分文獻(xiàn)一線化療或靶向治療結(jié)果比較，本組結(jié)果仍顯示出較大優(yōu)勢(shì)，Baek等［10］以健擇聯(lián)合替加氟一線治療≥70歲NSCLC，疾病控制率為72.9%，中位生存期為6.1月，1年生存率為29.1%。Jackman等［11］認(rèn)為厄洛替尼靶向治療可作為≥70歲NSCLC的一線治療，有效率為51%，中位生存期為10.9月，1、2年生存率分別為46%、19%。可見對(duì)于老年晚期肺癌，在一般狀況允許下，放射治療能夠給患者帶來生存獲益。本組的Ⅰ～Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)只有18%、Ⅲ級(jí)放射性肺炎僅有6%，患者耐受良好。

楊锫等［12］對(duì)195例ⅢA期N2 NSCLC術(shù)后放療進(jìn)行預(yù)后分析，多因素分析顯示腫瘤T分級(jí)、N2轉(zhuǎn)移組數(shù)、N2包膜完整性和放療劑量為獨(dú)立預(yù)后因素，放療劑量≥56 Gy組好于＜56 Gy組。朱海生等［7］對(duì)66例老年NSCLC行3D?CRT治療（劑量46～70 Gy）進(jìn)行分析顯示臨床分期、體質(zhì)量下降、放療劑量是獨(dú)立預(yù)后因素。本組資料單因素分析顯示處方劑量對(duì)預(yù)后有影響，原發(fā)灶放療劑量≥44 Gy者好于＜44 Gy者（P＝0.045），與以上文獻(xiàn)相符，而臨床分期和體質(zhì)量下降的生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本組資料均為初治晚期患者，發(fā)現(xiàn)時(shí)即為Ⅲ～Ⅳ期及病程較短致體質(zhì)量下降并不明顯有關(guān)。照射劑量是放射治療的關(guān)鍵，足量的照射劑量有利于控制腫瘤，通常認(rèn)為腫瘤的根治劑量為60～70 Gy，本組≥44 Gy者具有生存優(yōu)勢(shì)，其等效生物劑量為≥61.6 Gy（按α／β＝10計(jì)算）?？梢妼?duì)于高齡晚期患者，在機(jī)體可以耐受的情況下，仍應(yīng)給予足夠照射劑量以提高腫瘤局部控制率從而改善預(yù)后。然而，高齡患者機(jī)體狀況復(fù)雜，本組資料中非癌癥相關(guān)死亡（主要為肺部感染）占20.5%，稍低于許亞萍等［13］的分析結(jié)果（36.5%），因此，適當(dāng)?shù)妮o助治療如改善患者機(jī)體免疫功能等可能有利于降低這方面的死亡率。

老年人的生理變化主要是機(jī)體老化、環(huán)境適應(yīng)能力減弱和器官應(yīng)激能力衰減。超級(jí)伽馬刀采用三維聚焦方式360度旋轉(zhuǎn)拉弧照射，由外而內(nèi)層層遞增的劑量分布使腫瘤能接受高劑量照射，周圍正常組織接受照射劑量陡降，不良反應(yīng)輕，并發(fā)癥少，適合老年患者，本組治療結(jié)果提示伽馬刀治療安全、有效，能起到延長生存期、改善生活質(zhì)量的作用，是老年晚期肺癌治療可選方式之一。

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Clinical observation of gamma?knife stereotactic radiotherapy in 50 elderly patients w ith advanced lung cancer．

YANGYuan?you，CHENG Hai?min，Ning Jian，Mu Xiao?feng．Cancer Radiotherapy Center；CAO Jing?xu，WANG Ying?xuan．The First Department ofOncology，Armed Police General Hospital，Beijing 100039，China．

ObjectiveTo analyze the effects and prognostic factors of gamma?knife stereotactic radiotherapy in the treatment of elderly patients with advanced lung cancer.MethodsFrom January 2005 to November 2011，50 patients aged≥70 yearswith advanced lung cancerwere only treated with gamma?knife stereotactic fraction radiotherapy and all pa?tients previously hadn't accepted radiotherapy，chemotherapy and target therapy.A total dose of（42.30±4.25）Gy were prescribed to the 40%?80%isodose line and in 5?14 fraction of 3.5?8Gy each for primary tumor.A total dose of（35.32± 5.17）Gy were prescribed to the 40%?80%isodose line and in 6?13 fraction of 3.5?5 Gy each formetastatic tumor，one time per day，five times per week.Blood count，blood chemistry，tumormarkers and imaging were tested every 1?3months after treatment.Follow?up time was 2?54 months and ended in December 2012.ResultsThe response rate was 86%，with 17 cases of complete remission and 26 cases of partial remission.Overall sursvival timewas 2?54monthswith amedian survival time of 12 months and an average survival time of 19.76 months.1?4 years survival rate was 50%，28%，13%and 8%respectively.According to RTOG standard radiotherapy reaction，5（10%）patients presented with gradeⅠand 3（6%）patients with gradeⅡhematology adverse effects.5（10%）patients presented with gradeⅠand 4（8%）patients with gradeⅡgastrointestinal adverse effects.12（24%）patients presented with gradeⅠand 3（6%）patients with gradeⅢradiqation pneumotitis.Kaplan?meiermethod univariate analysis showed thatprimary tumor prescription dosewas a prognos?tic factor（P＝0.045）.ConclusionsGamma?knife treatment as an optionalway is effective for elderly patientswith ad?vanced lung cancer with mild toxicity，which can prolong patients'survival time and improve their quality of life.

gamma?knife；stereotactic radiotherapy；elderly；advanced lung cancer

R 734.2

］ A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.07.008

2013?08?13）

100039北京市，中國人民武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院腫瘤放療中心（楊遠(yuǎn)游，程海民，寧健，穆曉峰）；腫瘤一科（曹京旭，王迎選）

寧健，Email：beijing－wj－2006＠hotmail.com