多發(fā)性骨髓瘤的診斷進(jìn)展與分期

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科，上海 200072

多發(fā)性骨髓瘤的診斷進(jìn)展與分期

楊蕊雪 高露 施菊妹

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科，上海 200072

施菊妹，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，留美助理教授?，F(xiàn)任同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科主任，兼任中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)?？品謺嗄晡瘑T、上海市醫(yī)學(xué)會血液?？品謺瘑T、國家自然科學(xué)基金評審專家、美國血液病學(xué)會會員。2009年從美國阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院回同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院工作，回國5年多時(shí)間，以第一作者獲國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助3項(xiàng)；以國內(nèi)第一合作者獲國家自然科學(xué)基金海外及港澳學(xué)者合作研究基金資助1項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金外國青年合作研究基金資助1項(xiàng)。作為通信作者或第一作者在Blood、Leukemia等刊物上發(fā)表多篇文章，曾獲中華醫(yī)學(xué)科技獎、江蘇省科技進(jìn)步獎、美國血液病學(xué)會年會獎。

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，隨著研究的深入，對MM的診斷不再局限于骨髓活檢與影像學(xué)檢查，而是向血清游離輕鏈、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測方向發(fā)展，這使醫(yī)務(wù)人員對該疾病的發(fā)生機(jī)制有了更深的了解，同時(shí)為預(yù)后評估提供了重要依據(jù)。下面主要從MM的實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期3個(gè)方面對近年MM的診斷及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。

多發(fā)性骨髓瘤；診斷；分期

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，其特點(diǎn)是骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖，并分泌單克隆免疫球蛋白或輕鏈［1］。MM在西方國家是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人群［2］，其臨床表現(xiàn)頗多，包括貧血、高鈣血癥、腎損傷、反復(fù)感染(12個(gè)月中感染次數(shù)超過2次)以及溶骨性損傷，部分MM患者甚至以角膜混濁作為首發(fā)癥狀［3］。由于MM的臨床表現(xiàn)可以出現(xiàn)在全身多個(gè)系統(tǒng)，患者首診科室較雜，常會造成誤診和漏診，最終導(dǎo)致病情延誤。因此，應(yīng)將患者的臨床表現(xiàn)與各項(xiàng)輔助檢查相結(jié)合，以便早期發(fā)現(xiàn)和診斷MM。

1 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.1 骨髓活檢

骨髓中漿細(xì)胞的百分率指標(biāo)是診斷MM的3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)之一，因此骨髓活檢是診斷MM不可或缺的檢查。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查因其操作簡單、快捷、取材方便，且可通過結(jié)合組織化學(xué)染色觀察一些特異細(xì)胞微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞計(jì)數(shù)而受歡迎。李艷平等［4］在153例MM患者骨髓穿刺涂片中發(fā)現(xiàn)，有些瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)常可見數(shù)量不一、大小不等的粉紅色和深紅色嗜酸性球狀包涵體(Russell小體)及雙核、三核瘤細(xì)胞，為MM的診斷提供了依據(jù)。但是，由于MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)黏附性強(qiáng)，因此往往呈結(jié)節(jié)狀或簇片狀灶性分布于造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間，加之骨髓纖維化形成，故骨髓穿刺不易抽取到瘤細(xì)胞，而骨髓活檢則不受吸引力弱、細(xì)胞與基質(zhì)黏附力、骨髓纖維化等因素影響，其取材為完整骨髓組織，可觀察造血細(xì)胞的數(shù)量和分布，還可觀察到脂肪組織和造血組織的比例變化及基質(zhì)水腫情況，因此可消除骨髓穿刺受局限性增生灶影響而造成的誤診。

1.2 影像學(xué)檢查

幾乎所有的MM患者在病情發(fā)展的過程中都會出現(xiàn)骨損傷，或者在最初診斷時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松［2］，影像學(xué)檢查能夠有效發(fā)現(xiàn)骨髓瘤患者的骨髓病變。傳統(tǒng)的全身骨骼平面X線攝片依然是MM骨損傷診斷評估的金標(biāo)準(zhǔn)，而CT、MRI、PET/CT等影像檢查作為互補(bǔ)技術(shù)越來越多地運(yùn)用于骨損傷的檢查［2］。

1.2.1 平片檢查

MM所致骨損傷常見于中軸骨、肩胛骨、近端肱骨、肋骨和近端股骨［5］，這些損傷可通過全身X線骨骼檢查(WBXR)來檢測，檢測部位包括胸部、顱骨、肱骨、股骨、骨盆以及脊柱正側(cè)位。根據(jù)IMWG的最近指南，WBXR可作為金標(biāo)準(zhǔn)［6］，但這項(xiàng)技術(shù)也有局限性。首先，WBXR對檢測早期骨損傷不敏感，因而低估了骨髓侵襲程度［7］。1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究表明，只有當(dāng)腰椎50%～70%的骨小梁被破壞時(shí)，腰椎正側(cè)位片才能顯現(xiàn)出損傷［8］；其次，由于WBXR需 20份獨(dú)立平片，患者要在射線攝影床花很多時(shí)間；最后，由于WBXR的骨損傷顯像不隨治療而變化，因此WBXR不能評估治療效果。

1.2.2 CT診斷

CT能檢測平片檢測不到的微小骨損傷，可檢測骨損傷與軟組織損傷，對骨折風(fēng)險(xiǎn)及受損椎骨穩(wěn)定性進(jìn)行綜合評價(jià)。全身多層螺旋CT敏感性優(yōu)于WBXR，尤其是位于脊柱、骨盆或者胸廓等處的骨損傷［9-11］。另外，CT可以觀察到髓外損傷，可用來檢測脊髓和神經(jīng)根損傷。最近實(shí)驗(yàn)研究正在嘗試使用低劑量射線來減少射線暴露，同時(shí)保證攝片質(zhì)量。

1.2.3 MRI診斷

MRI可以在不受射線暴露的情況下直接顯示骨髓浸潤情況。Lecouvet等［5］將橫斷面MRI與WBXR對比，結(jié)果顯示MRI的發(fā)現(xiàn)率更高，但從整體上講WBXR更勝一籌，因?yàn)樗芨玫仫@示出四肢骨損傷。當(dāng)進(jìn)行全身檢查時(shí)，MRI的發(fā)現(xiàn)率比WBXR高［12］。Regelink等［13］在1項(xiàng)關(guān)于影像學(xué)技術(shù)診斷骨髓瘤骨病的系統(tǒng)回顧中，將MRI與WBXR和CT進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與WBXR相比較，MRI發(fā)現(xiàn)率是前者的1.12～1.8倍，而其靈敏度為95.3%。MRI能發(fā)現(xiàn)更多中軸骨損傷，而WBXR能發(fā)現(xiàn)更多肋骨損害。

1.2.4 PET/CT診斷

PET/CT結(jié)合了特定分子運(yùn)動顯像與由CT提供的形態(tài)學(xué)顯像。FDG為最廣泛運(yùn)用于腫瘤診斷、預(yù)后評估以及療效評價(jià)的放射藥劑［14］，F(xiàn)DG-PET能使腫瘤負(fù)荷形象化，在診斷MM時(shí)靈敏度、特異度較高。但PET/CT診斷存在假陰性和假陽性，且它的空間分辨率低，會限制1厘米以下?lián)p傷的發(fā)現(xiàn)。Regelink等［13］報(bào)道的系統(tǒng)性回顧中，將FDG PET/CT與WBXR進(jìn)行比較，與WBXR相比，F(xiàn)DG FET/CT的發(fā)現(xiàn)率是前者的1.27～1.45倍，靈敏度為67%～100%，特異度為29%～50%。

《全日制義務(wù)教育語文課程標(biāo)準(zhǔn)》積極倡導(dǎo)：“語文教學(xué)應(yīng)在師生平等對話的過程中進(jìn)行?！苯處熢诮虒W(xué)過程中應(yīng)與學(xué)生積極互動、共同發(fā)展，形成“我—你”式的對話教學(xué)。

1.3 血清游離輕鏈檢測

MM的特點(diǎn)為克隆性增殖的骨髓漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白(M蛋白)或免疫球蛋白游離輕鏈(FLC)［1］。診斷與監(jiān)測MM的主要依據(jù)為通過電泳或免疫固定以及FLC分析來評估血清或尿液中M蛋白的含量［15］。血清電泳能夠形成單克隆帶，而免疫固定將診斷靈敏度提升至93%，并且能夠檢測出免疫球蛋白的準(zhǔn)確性質(zhì)，例如：是IgA還是IgG，涉及κ鏈還是λ鏈。目前，免疫固定電泳是發(fā)現(xiàn)M蛋白并通過免疫化學(xué)鑒別M蛋白種類的金標(biāo)準(zhǔn)［16］。

血清FLC分析包含2部分：一是游離κ鏈(正常值為3.3～19.4 mg/L)；二是游離λ鏈(正常值為5.7～26.3 mg/L)。通過κ游離輕鏈與λ游離輕鏈比率(rFLC)可以得出克隆類型，其正常值為0.26～1.65。如果rFLC＜0.26，則為λ游離輕鏈單克隆型；如果rFLC＞1.65，則為κ游離輕鏈單克隆型［17］。

血清FLC檢測有3個(gè)主要應(yīng)用。首先，F(xiàn)LC檢測對MM、原因未明單克隆免疫球蛋白增多癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)、冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)和骨髓孤立性漿細(xì)胞瘤有預(yù)后評估作用；其次，在檢測是否存在單克隆漿細(xì)胞增殖紊亂時(shí)，它能結(jié)合血清蛋白電泳與免疫固定電泳，并能夠代替24 h尿蛋白測定。但是如果已經(jīng)被診斷為漿細(xì)胞增殖紊亂，則需要做24 h尿蛋白電泳與免疫固定，且不能用血清FLC研究代替尿液研究；最后，血清FLC研究能夠監(jiān)測病程以及那些不能通過血清和蛋白電泳監(jiān)測的(包括非分泌型骨髓瘤)患者的治療反應(yīng)。通?；颊哐錗蛋白≥1 g/100 mL或者尿M蛋白≥200 mg/24 h［17］。

部分研究表明，F(xiàn)LC的基線水平對于新診斷的骨髓瘤患者有預(yù)后評估作用。Kyrtsonis等［18］發(fā)現(xiàn)在94例MM患者中，rFLC具有預(yù)后評估作用。κ-MM患者的rFLC中位基線為3.6，λ-MM患者的rFLC中位基線為0.02。高rFLC與血清肌酐和乳酸脫氫酶增高、廣泛骨髓浸潤以及輕鏈型MM有關(guān)。

1.4 細(xì)胞遺傳學(xué)檢測

IgH基因重排可見于50%～60%的MM患者，其中3種最主要的是t(4;14)(p16.3;q32)、t(11;14) (q13;q32 )和t(14;16)(q32;q23)［20］。Fonseca等［20］的研究表明，t(14;16)(q32;q23)與MM的不良預(yù)后有明確關(guān)系，可導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速以及生存時(shí)間縮短。

研究證實(shí)13號染色體異常對預(yù)后有不良影響。FISH檢測到的13號染色體異常對于MM的預(yù)后有獨(dú)立判斷作用。17p13缺失導(dǎo)致抑癌基因p53缺失，p53基因缺失也意味著預(yù)后不良。p53基因缺失會出現(xiàn)在少數(shù)細(xì)胞中，并提示早期克隆演變，有這種異常的患者通常病情嚴(yán)重，臨床上常出現(xiàn)漿細(xì)胞瘤和高鈣血癥［20］。

1.5 糖類腫瘤相關(guān)抗原檢測

糖類腫瘤相關(guān)抗原對診斷MM有重要臨床價(jià)值。樂凌云等［21］的研究表明，MM患者CA125、CA199及CA724水平顯著高于健康人群。CA125診斷MM的靈敏度為59.7%，CA199為51.4%，CA724為70.8%，3種標(biāo)志物聯(lián)合對MM診斷的靈敏度為88.9%，提示這3種糖類腫瘤相關(guān)抗原在MM的診斷、預(yù)后評估方面有重要價(jià)值。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著對MM研究的不斷深入，MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善。

為便于臨床操作，并適合中國國情，中國多發(fā)性骨髓瘤工作組2008年制定了《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》，并在2011年進(jìn)行了修訂。路瑾等［22］回顧性分析了2009年6月—2011年5月收治的符合2008年MM診治指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)的220例初治MM患者，評估這些患者臨床指標(biāo)并比較了1975年國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)、2001年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2011年指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)對這些患者的診斷靈敏度。結(jié)果顯示，1975年的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比于2008年最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度低(79.1%)且存在分型問題，2001年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比于2008年最低診斷標(biāo)準(zhǔn)靈敏度為97.3%，2011年新修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)與2008年診斷標(biāo)準(zhǔn)相比具有100%的符合率，3種診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，2011年版的診斷標(biāo)準(zhǔn)更符合臨床需要。

《2011年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有癥狀骨髓瘤須具備以下3個(gè)臨床特征：①血或尿M蛋白(無血尿M蛋白量的限制，大多數(shù)患者IgG＞30 g/L或IgA＞20 g/L或24 h尿輕鏈蛋白定量＞1 g，但一些有癥狀的MM患者低于此水平)；②骨髓單克隆漿細(xì)胞或者漿細(xì)胞瘤(單克隆漿細(xì)胞通常＞0.10，但未設(shè)定最低閾值，因?yàn)榧s5%有癥狀的MM患者骨髓漿細(xì)胞＜0.10，但診斷不分泌型骨髓瘤時(shí)需要漿細(xì)胞≥0.10，單克隆漿細(xì)胞需要行免疫組化等證實(shí)κ或λ輕鏈限制性表達(dá))；③出現(xiàn)骨髓瘤ROTI(高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害)。有癥狀的MM最重要的是確定終末器官的損害，包括貧血、高鈣血癥、腎損害、骨骼癥狀、反復(fù)感染等。無癥狀(冒煙型)骨髓瘤：①血清M蛋白水平達(dá)到骨髓瘤水平(≥30 g/L)；②和(或)骨髓中單克隆漿細(xì)胞≥0.10；③無骨髓瘤ROTI或骨髓相關(guān)癥狀。

3 診斷分期

臨床診斷分期通常采用Durie-Salmon分期和ISS分期。

Durie-Salmon分期分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期。其中Ⅰ期須滿足：血紅蛋白＞100 g/L，血清鈣水平≤3.0 mmol/L，血清鈣水平≤3.0 mmol/L；骨骼X線特征為骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤；血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率較低：IgG＜50 g/L，IgA＜30 g/L；本周氏蛋白＜4 g/24 h。Ⅱ期為滿足下列1條或者更多：血紅蛋白＜85 g/L，血清鈣水平＞3.0 mmol/L；Ⅲ期骨骼檢查中溶骨病損＞3處，血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高：IgG＞70 g/L，IgA＞50 g/L；本周氏蛋白＞12 g/24 h；亞組標(biāo)準(zhǔn)為：A組腎功能正常(血肌酐＜176.8 μmol/L)，B組腎功能異常(血肌酐≥176.8 μmol/L)。

ISS分期也分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期。其中Ⅰ期須滿足：β2-MG＜3.5 mg/L，白蛋白＞35 g/L，中位生存時(shí)間為62個(gè)月；Ⅱ期介于Ⅰ和Ⅲ期之間，中位生存時(shí)間為44個(gè)月；Ⅲ期的特點(diǎn)是：β2-MG＞5.5 mg/L，白蛋白＜35 g/L，中位生存時(shí)間為29個(gè)月。

Durie-Salmon分期主要根據(jù)患者的一般情況，其缺點(diǎn)在于與預(yù)后相關(guān)性差，沒有納入細(xì)胞遺傳學(xué)等重要預(yù)后因素。ISS分期可應(yīng)用于不同種族、不同年齡及不同治療組MM患者，能更準(zhǔn)確區(qū)分高危組和低危組，有利于預(yù)測疾病的預(yù)后。ISS分期可以很好地預(yù)測接受大劑量化療或新藥治療的年輕或年老患者的生存時(shí)間。然而ISS也存在許多限制，只有MM已經(jīng)確診才能使用ISS分期。ISS分期不能用于MGUS、SMM或其他漿細(xì)胞相關(guān)增殖紊亂疾病，不能用來區(qū)分MM、MGUS和SMM。ISS分期中的Ⅲ期患者β2微球蛋白增高，部分原因是腫瘤負(fù)荷增加，部分原因是腎衰竭，因此，ISS分期不能用于治療風(fēng)險(xiǎn)分層，也不能提供很好的腫瘤負(fù)荷評估［16］。ISS分期也未納入細(xì)胞遺傳學(xué)等重要預(yù)后指標(biāo)。

4 小結(jié)

由于MM臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者首診時(shí)往往會忽略MM的存在。當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀，應(yīng)警惕MM的可能性［1］。①貧血：維生素B12、葉酸、鐵正常；②高鈣血癥：甲狀旁腺激素在一定程度上減少，維生素D正常，沒有惡性腫瘤或結(jié)節(jié)病病史，未使用過噻嗪類利尿劑等藥物；③腎損傷：沒有確切原因，包括腎前性原因，腎性原因或者阻塞性情況；④骨痛或者骨損傷：影像學(xué)檢查顯示骨損傷，年輕患者出現(xiàn)粉碎性骨折，在不常見的地方出現(xiàn)病理性骨折。同時(shí)，因?yàn)镸M患者的首診科室較雜，因此要求我們的?？漆t(yī)師加強(qiáng)對MM的認(rèn)識與了解，應(yīng)對可疑患者進(jìn)行相關(guān)檢查，以免延誤診斷和治療。在對患者進(jìn)行分期時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床需要選擇不同分期方法，以更好評估患者一般情況及預(yù)后。

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Multiple myeloma: from diagnosis to staging

YANG Rui-xue, GAO Lu, SHI Ju-mei
(Department of Hematology, Tenth People’s Hospital of Tongji University, Shanghai 200072, China)

SHI Ju-mei E-mail: shijumei@hotmail.com

Multiple myeloma (MM) is a plasma cell malignancy. With the development of the understanding of MM, the diagnosis is no more limited to bone marrow biopsy and imageological examination. Serum free light chain, cytogenetic analysis and molecular biology study are becoming increasingly widely used, which give us a deeper understanding of the mechanisms of MM and provide us with a clearer prognosis evaluation. Here is to make a review of the diagnosis and its development of MM from laboratory examination, diagnosis criteria and classi fi cation.

Multiple myeloma; Diagnosis; Stage

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.002

R733

A

1007-3639(2014)10-0727-05

2014-08-10 ）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No：81372391、81071856和81228016)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會基金項(xiàng)目(No：12410705100)；同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院基金項(xiàng)目(No：040113015)。

施菊妹 E-mail:shijumei@hotmail.com