多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病合并頸部惡性神經(jīng)鞘膜瘤1例

張宇鵬張建剛包海軍丁茂盛

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；

2.甘肅省第二人民醫(yī)院胸外科，甘肅 蘭州 730000；

3.蘭州大學(xué)病理學(xué)研究所，甘肅 蘭州730000

多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病合并頸部惡性神經(jīng)鞘膜瘤1例

張宇鵬1張建剛2包海軍3丁茂盛3

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；

2.甘肅省第二人民醫(yī)院胸外科，甘肅 蘭州 730000；

3.蘭州大學(xué)病理學(xué)研究所，甘肅 蘭州730000

多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤；惡性神經(jīng)鞘瘤；診斷；治療

多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)也稱馮雷克林霍增氏病，為常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率為1/3300～1/2500［1］，系外胚層和中胚層組織發(fā)生障礙所致，多屬斑痣性錯構(gòu)瘤，而非真性腫瘤。惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)或稱惡性雪旺氏瘤、神經(jīng)源性肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤，是一種具有神經(jīng)分化潛能的惡性軟組織腫瘤，約占全部軟組織肉瘤的5%。MPNST起源于外胚層間質(zhì)，由纖維母細(xì)胞、EMA陽性的束膜細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、CD34陽性的樹突狀細(xì)胞、原始上皮細(xì)胞等構(gòu)成的一個異質(zhì)性腫瘤。此腫瘤呈高度惡性，常發(fā)生于神經(jīng)干，以頭頸部多見，其次是軀干、四肢等部位，后腹膜、盆腔等處少見，還有報道發(fā)生于肝臟的惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤［2］，存活率較低。MPNST的發(fā)病率大約是0.000 1%，其中4.6%的患者合并多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型(NF1)［3］，研究表明有NF1病史的患者患MPNST的風(fēng)險是正常人的18倍［4］。本文報道1例NF1合并惡性神經(jīng)鞘膜瘤的病例，結(jié)合文獻(xiàn)資料對其臨床表現(xiàn)、病理及免疫組化探討如下。

1 患者資料

患者男性，61歲，以全身體表多發(fā)串珠樣結(jié)節(jié)30年，右側(cè)頸部腫塊伴疼痛8年于2014年1月14日入院。近8年已行4次頸部腫物切除術(shù)，均復(fù)發(fā)。查體：神志清醒，精神較好，心肺腹未見異常。頭部、頸項(xiàng)部、軀干、四肢皮膚大量串珠狀瘤樣結(jié)節(jié)(圖1)，無壓痛，直徑0.3～4.0 cm，大小不等，部分高出皮膚1.0～2.0 cm；右側(cè)頸項(xiàng)部可見一巨大腫物，大小約15.0 cm×8.0 cm×6.0 cm實(shí)質(zhì)性腫塊(圖2)，呈分葉狀，質(zhì)硬，移動度小，有觸痛，皮膚表面見1處2.0 cm×2.0 cm潰瘍，周邊皮膚有潰爛，潰爛區(qū)為2.5 cm× 1.5 cm。頸部CT顯示：項(xiàng)部軟組織不對稱，右側(cè)皮下見較大不規(guī)則形軟組織密度影，CT值約40 Hu，最大層面大小為120.0 mm×70.0 mm×69.0 mm，邊界尚清，有明顯分葉，形態(tài)不規(guī)則，鄰近軟組織明顯受壓，病變外緣局部見絮狀較高密度影：余頸項(xiàng)部皮下及皮膚表面可見多個小結(jié)節(jié)樣軟組織樣密度影凸起(圖3)。結(jié)合以上檢查結(jié)果及病史，臨床診斷為：①NF1；②右頸部腫物性質(zhì)待查。詢問患者家族史，未發(fā)現(xiàn)其他人罹患此病。

圖1 典型牛奶咖啡樣色斑及大小不等結(jié)節(jié)Fig. 1 A typical cappuccino-like spots and nodules of varying sizes of the patient

圖2 患者頸部巨大腫瘤Fig. 2 Clinical appearance of the tumor

圖3 頸部磁共振顯像Fig. 3 Neck magnetic resonance imaging

患者于2014年1月17日在全麻下行右頸部腫塊切除術(shù)。取右側(cè)腫物與正常皮膚組織交界處，逐層切開皮膚及皮下組織，術(shù)中見腫瘤上界達(dá)顱底，下界達(dá)斜方肌上緣，前界達(dá)胸鎖乳突肌后緣，與顱骨及胸鎖乳突肌粘連，常規(guī)游離并切除腫塊及部分正常組織，瘤體約15.0 cm×8.0 cm×5.0 cm，無包膜。病理所見：肉眼觀腫瘤呈灰白灰紅色結(jié)節(jié)狀，大小14.0 cm×8.5 cm× 6.0 cm，上帶部分皮膚組織，皮膚面積為8.0 cm×5.5 cm，皮面上可見2.0 cm×2.0 cm潰瘍，底部污穢，周圍略隆起，周邊皮膚有潰爛，潰爛區(qū)大小約為2.5 cm× 1.5 cm(圖4)。結(jié)節(jié)切面灰白灰黃色，局部魚肉狀。光鏡所見：腫瘤組織，皮膚潰瘍形成，腫瘤細(xì)胞束狀、交織狀排列，局部見交替性分布的細(xì)胞豐富區(qū)和細(xì)胞稀疏區(qū)域，瘤細(xì)胞核不規(guī)則，部分核異型性明顯，核分裂像多見，多灶壞死，橫紋肌束間腫瘤組織。病理診斷為(右項(xiàng)部)惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(圖5)。免疫組化：瘤細(xì)胞SMA (-)；Desmin(-)；Myoglobin(-)；S-100(+++)(圖6)；CD117(-)；CD34(-)；Vimentin(+、++)；CKP(-)； MyoD1(-)；Bcl-2(-)；MSA(-)；EMA(±)；NF(±)；P53 (-)；Ki-67(+，15%～20%)。

圖4 頸部巨大腫物Fig. 4 The grossary appearance of the huge tumor

圖5 頸部腫物切片F(xiàn)ig. 5 Microscopic appearance of the tumor(HE, ×200)

圖6 腫瘤組織免疫組化S-100 (+++)Fig. 6 Diffuse S-100 positivity detected by immunohistochemistry (+++)(×200)

2 討 論

NF1臨床上具有五大特點(diǎn)：①多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)和瘤塊；②皮膚上出現(xiàn)牛奶咖啡樣色斑，常在兒童或青年期先于腫瘤出現(xiàn)；③周圍神經(jīng)干串珠狀神經(jīng)纖維瘤樣增粗；④局部神經(jīng)纖維瘤性象皮??；⑤伴有其他畸形、呆滯及黑色素瘤。因其臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性，Riecardi于1982年將本病區(qū)分為8個類型：Ⅰ型即經(jīng)典型，占85%～90%，目前認(rèn)為NF1發(fā)病與常染色體17q11.2上抑癌基因Nf1突變有關(guān)。Nf1的基因編碼產(chǎn)物稱為神經(jīng)纖維蛋白，具有抑制腫瘤的作用，其作用之一是通過滅活癌基因p21-ras，而阻斷其細(xì)胞內(nèi)信號通路。NF1以神經(jīng)纖維瘤、牛奶咖啡樣色斑、骨質(zhì)畸形、智力障礙和虹膜錯構(gòu)瘤為特征；Ⅱ型為中央型，表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤伴少量色斑；Ⅲ型為兼有皮膚多發(fā)性結(jié)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；Ⅳ型為伴有色斑的彌漫性神經(jīng)性腫瘤；Ⅴ型為局限性的常有色斑的神經(jīng)纖維瘤；Ⅵ型則只有色斑，此型多不具遺傳性；Ⅶ型為遲發(fā)性，多在20多歲以后出現(xiàn)異常；上述之外的則為Ⅷ型。本病瘤樣結(jié)節(jié)生長緩慢，有時可自動停止，但國外報道有10%～15%的惡變率，多數(shù)惡變?yōu)樯窠?jīng)纖維肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤，偶爾惡變?yōu)闄M紋肌肉瘤、血管肉瘤等［5］。1987年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health，NIH)提議，將NF分為NF1型和NF2型，即周圍型和中樞型神經(jīng)纖維瘤病，兩者主要區(qū)別是有不同的突變基因和臨床特征，其中NF1較常見；而NF2主要指顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤病，發(fā)病率約為1∶1 000 000，多在20～40歲之間。NF2的特征性為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，表現(xiàn)為聽力逐漸下降，同時伴有耳鳴、頭痛、平衡失調(diào)等癥狀。NF2型的診斷和治療相對困難，預(yù)后較差。MPNST舊稱很多，分為3種：①惡性神經(jīng)瘤，由神經(jīng)鞘細(xì)胞發(fā)生；②惡性神經(jīng)纖維瘤，由神經(jīng)鞘、神經(jīng)纖維和神經(jīng)束衣、內(nèi)衣發(fā)生；③神經(jīng)鞘纖維肉瘤，由神經(jīng)內(nèi)衣母細(xì)胞或神經(jīng)束衣發(fā)生。為避免混淆，WHO于1994年將上述名稱正式采納為惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，包括了來源于外周神經(jīng)、神經(jīng)纖維瘤惡變或呈神經(jīng)鞘膜分化的梭形細(xì)胞肉瘤等多個腫瘤。MPNST可發(fā)生在周圍神經(jīng)、顱神經(jīng)和交感神經(jīng)，好發(fā)于20～50歲，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤惡變的MPNST有17號染色丟失及p53基因突變。

NF1與MPNST關(guān)系密切，約有50%的MPNST來源于NF1［4］。NF1合并MPNST最早由挪威Oslo大學(xué)的病理學(xué)家Harbitz［6］報道了2例，目前為止，除部分地區(qū)大型醫(yī)院有較大樣本量的報道外［1,7-11］，多數(shù)文獻(xiàn)仍以個案報道為主［3,12-14］。一項(xiàng)針對MPNST生存的Meta分析從1970—2011年也僅收集到62例NF1合并MPNST的資料(＞5例的研究)［15］。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)目前報道的NF合并頸部神經(jīng)鞘瘤的個案報道較少［16-20］。神經(jīng)鞘瘤惡變極為罕見，結(jié)合本例，患者頸項(xiàng)部惡性神經(jīng)鞘膜瘤或許與8年來反復(fù)不規(guī)范手術(shù)切除腫物及切除后患者反復(fù)搔抓或衣物摩擦刺激腫物有關(guān)。MPNST是一種形態(tài)學(xué)瘤譜范圍廣、免疫表型異質(zhì)性大的惡性腫瘤，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診斷模式，目前仍然是軟組織腫瘤中最難診斷的腫瘤之一。免疫標(biāo)志物有助于診斷，SMA(HHF35)是區(qū)別MPNST與平滑肌肉瘤有價值的指標(biāo)。S100為MPNST最敏感的標(biāo)志物，髓脂堿性蛋白為最可靠的標(biāo)志物?？傮w表現(xiàn)為Vimentin、S100、EMA、CK陽性，SMA陰性，但同一腫瘤及不同腫瘤間其陽性區(qū)域、分布特點(diǎn)、上述抗原表達(dá)的數(shù)目及類型會呈現(xiàn)明顯不同。MPNST的免疫表型呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，提示在對MPNST進(jìn)行免疫標(biāo)志物檢測時，應(yīng)結(jié)合多種指標(biāo)，以防漏診或誤診。NF1目前尚無特異治療，如無惡變，除影響外觀外，可長期帶瘤生存，對生命不構(gòu)成威脅，但應(yīng)長期觀察。倘若伴發(fā)惡性神經(jīng)鞘瘤則首選以手術(shù)為主包括放化療的綜合治療。如為低度惡性，及早合理的治療，尚可獲得一定的遠(yuǎn)期存活率。目前治療MPNST采取以手術(shù)切除腫塊為主、化療及放療為輔的綜合治療，手術(shù)應(yīng)盡可能廣泛地切除病變及周圍組織，如果發(fā)生在肢體，必要時應(yīng)截肢，這是治療成功的關(guān)鍵，術(shù)后輔助放療可控制或延遲局部病灶復(fù)發(fā)，與其他良性腫瘤相比，MPNST術(shù)后易復(fù)發(fā)，并擴(kuò)展到鄰近組織，多次手術(shù)易發(fā)生肺、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期可發(fā)生淋巴道及血行轉(zhuǎn)移，也可轉(zhuǎn)移至胸、腹腔等。大多數(shù)MPNST是高度惡性腫瘤，生長速度相對緩慢，侵襲力較弱，合并神經(jīng)纖維瘤的MPNST患者預(yù)后差，5年生存率為16%～38%［21］。盡管放療對提高長期存活率作用不大，但仍屬M(fèi)PNST的有效治療手段之一，而對腫瘤組織無法根治性切除的患者應(yīng)選姑息性切除+大劑量放療，尤其是早期放療對提高臨床緩解率有重要作用。術(shù)后化療可防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但有效的藥物很少，單一用藥常選擇多柔比星，亦可選用多柔比星和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥。另外研究發(fā)現(xiàn)，輸注免疫球蛋白可能是MPNST輔助治療的有效方法，有助于延長MPNST患者的無瘤生存時間。

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10.3969/j.issn.1007-3969.2014.09.013

R739.43

A

1007-3639(2014)09-0717-04

2014-03-06

2014-04-28）

張宇鵬 E-mail:zhangyp149@sohu.com