噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床研究

黃劍飛 黃德恩 黃國(guó)日

【摘要】目的觀察噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合舒利迭吸入劑治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床療效。

方法將2012年5月～2014年4月收治的95例支氣管哮喘急性發(fā)作患兒為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組（49例）和對(duì)照組（46例），對(duì)照組患兒予抗炎、解痙及舒利迭吸入劑治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨干粉吸入劑，對(duì)比兩組患兒肺功能、臨床癥狀消退時(shí)間，治療14 d后判定臨床療效。

結(jié)果治療3 d后，兩組患兒肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及氣道炎性指標(biāo)均較治療前明顯改善；治療后兩組FEV1為（1.61±0.32）L vs （1.48±0.30）L、PEF為（2.39±0.61）L/s vs（212±0.50）L/s、PaO2為（77.1±7.6）mmHg vs （73.4±7.2）mmHg、PaCO2為（36.6±4.9）mmHg vs（39.5±4.5）mmHg、IL8為（37.2±9.3）μg/ml vs（44.3±10.8）μg/ml，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；用藥后，治療組與對(duì)照組氣促、喘憋等癥狀消退時(shí)間分別為（94.7±14.3）h、（101.5±17.2）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.1004，P=0.0384）；兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.2498，P=0.0245）；治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（24.5% vs 15.2%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.275，P=0.259）。

結(jié)論 噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作可改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，有助于提高臨床療效。

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘急性發(fā)作；兒童；噻托溴銨干粉吸入劑；舒利迭吸入劑；肺功能

中圖分類號(hào)：R562.2+5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.05.013

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of tiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of acute attack of bronchial asthma in children.

Methods95 children with acute attack of bronchial asthma from May，2012 to April，2014 were enrolled in the study and randomly divided into treatment group（49 cases）and control group（46 cases）.The control group was given the treatment of antiinflammatory，relieving spasm and seretide inhalation，based on which the treatment group was added with dry powder inhalation of tiotropium bromide.Then， pulmonary function，symptoms subsiding time and clinical efficacy of 2 groups after 14d of treatment were compared.

Results After 3 days of treatment，the pulmonary function，arterial blood gas indexes and airway inflammatory indexes of both groups were significantly improved. FEV1 of 2 groups after treatment were （1.61±0.32）L and （1.48±0.30）L；the PEF were （2.39±0.61） L/s and （2.12±0.50） L/s；PaO2 were （77.1±7.6）mmHg and （73.4±7.2）mmHg；PaCO2 were （36.6±4.9） mmHg and （39.5±4.5） mmHg；and IL8 were （37.2±9.3） μg/ml and （44.3±10.8）μg/ml；all the above differences were statistically significant （P<0.05）. After taking medication，two groups symptoms （such as shortness of breath and breath suppress） subsiding time were （94.7±14.3） h and （101.5±17.2） h respectively， and the difference was statistically significant （t=2.1004，P=0.0384）.Difference of clinical efficacy of the two groups was statistically significant （u=2.2498，P=0.0245）.During the treatment，no serious adverse reactions were found and the incidences of adverse reactions of two groups were （24.5% vs15.2%），so the difference was not statistically significant （χ2=1.275，P=0259）.

ConclusionTiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of children with acute attack of bronchial asthma can improve the pulmonary ventilation function， reduce airway inflammation，and help to improve the clinical efficacy without significant increase of adverse reactions.

【Key words】acute attack of bronchial asthma；children；dry powder inhalation of tiotropium；seretide inhalation；pulmonary function

支氣管哮喘是以多種炎癥細(xì)胞與炎性介質(zhì)浸潤(rùn)及氣流阻塞為主要特征的慢性呼吸道疾病，是兒童期最常見(jiàn)的慢性疾病，發(fā)作期患兒伴有氣道高反應(yīng)性與可逆性氣流受限，常表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難，并伴有廣泛的氣流阻塞，重度支氣管哮喘發(fā)作可引發(fā)呼吸衰竭和心律失常，威脅患兒生命。吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑是目前治療支氣管哮喘急性發(fā)作有效的組合，舒利迭即是β2受體激動(dòng)劑沙美特羅和吸入性糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松的聯(lián)合吸入制劑，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的治療。有研究[1]報(bào)道，擴(kuò)張支氣管藥物噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療重度支氣管哮喘合并COPD穩(wěn)定期可明顯減少哮喘發(fā)作次數(shù)，改善肺功能。筆者將上述兩藥聯(lián)合用于兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床治療，并進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

選擇本院小兒科2012年5月～2014年4月收治的95例支氣管哮喘急性發(fā)作患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：5～14歲，既往有哮喘病史，本次發(fā)作病程<3 d，本人或監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘緩解期，本次發(fā)作使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、茶堿類藥物、抗膽堿能藥物治療者，合并肺部感染者、心源性哮喘患兒，對(duì)膽堿能藥物過(guò)敏者。支氣管哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度按照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]標(biāo)準(zhǔn)確診。95例患兒中男48例，女47例，年齡6～14歲?；純喝朐撼识宋缓粑?、呼氣相延長(zhǎng)、胸悶、出汗，咳嗽、口唇發(fā)紺、雙肺彌散性哮鳴音，部分伴濕啰音?；純喝虢M后按電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分為治療組（49例）和對(duì)照組（46）例，兩組患兒入組基本臨床特征對(duì)比情況見(jiàn)表1。

1.2治療方案

對(duì)照組患兒入院后均予抗炎、祛痰、平喘、吸氧等常規(guī)對(duì)癥療法，此外給予舒利迭吸入劑（沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松500 mg，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20090242）吸入，1吸/次，2次/d，療程14 d。治療組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨干粉吸入劑（18 μg/粒，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454），每晚睡前通過(guò)HandiHaler裝置給藥，每次1粒，每日1次，療程同對(duì)照組。兩組患兒每周監(jiān)測(cè)肝腎功能與血尿常規(guī)，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)

理化指標(biāo)：治療前及治療3 d后測(cè)定患兒肺功能、動(dòng)脈血?dú)饧把仔灾笜?biāo)。肺功能測(cè)定采用德國(guó)康訊PowerCube 肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣流速峰值（PEF），各測(cè)2次，取平均值。動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)用雷度ABL80血?dú)夥治鰞x測(cè)定氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）水平；氣道炎性指標(biāo)采用ELISA法檢測(cè)白介素8（IL8）的水平。

1.4臨床療效判定

記錄并對(duì)比兩組患兒氣促、喘憋、肺部喘鳴音等癥狀體征消退時(shí)間；治療14 d后評(píng)定臨床療效[3]，臨床控制：臨床氣促、喘憋癥狀及肺部喘鳴音完全緩解，無(wú)需繼續(xù)用藥，F(xiàn)EV1或PEF增加>35%；顯效：臨床癥狀、體征明顯減輕，F(xiàn)EVl或PEF增加25%～35%；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征有所減輕，F(xiàn)EV1或PEF增加15%～24%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)改善或加重?？傆行?臨床控制+顯效+有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)的比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)數(shù)據(jù)的比較采用WilcoxonW秩和檢驗(yàn)，α取雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1理化指標(biāo)改善對(duì)比情況

治療3 d后，兩組患兒肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及氣道炎性指標(biāo)均較治療前明顯改善（P<0.001），且治療組FEV1、PEF、PaO2顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而PaCO2、IL8則顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3藥物不良反應(yīng)

治療組口干6例，排尿困難1例，聲音嘶啞4例，心慌1例，對(duì)照組聲音嘶啞5例，咽部念珠菌感染1例，心慌1例，其余病例未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（24.5%）高于對(duì)照組（15.2%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.2750，P=0.2588）。

3討論

支氣管哮喘是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與和多種介質(zhì)介導(dǎo)的，以氣道高反應(yīng)性為主要病理特點(diǎn)的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，外源性變應(yīng)原進(jìn)入易感者體內(nèi)形成IgE抗體，在接觸同種變應(yīng)原時(shí)，致敏的肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，患者血清IL6、IL8、IL10和TNFα增高[4]，

介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，并引起不同程度的可逆性氣道通氣障礙誘發(fā)哮喘，哮喘反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致肺功能持續(xù)性與進(jìn)行性損害。因此，氣道炎癥是哮喘的根本，也是引發(fā)臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)；改善氣道炎性反應(yīng)有利于改善哮喘患者的預(yù)后[5]。

支氣管哮喘急性發(fā)作的治療目的在于盡快緩解癥狀，解除氣流受限和低氧血癥。國(guó)內(nèi)外治療支氣管哮喘急性發(fā)作仍以吸入糖皮質(zhì)激素控制炎癥，口服或吸入β2受體激動(dòng)劑舒張氣道作為臨床經(jīng)典治療方案[6]。

本研究中選用的基礎(chǔ)抗哮喘藥物舒利迭是沙美特羅和丙酸氟替卡松的聯(lián)合吸入制劑。其中沙美特羅為選擇性長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，通過(guò)選擇性激動(dòng)氣道平滑肌上的β2受體擴(kuò)張支氣管，并活化激素受體，協(xié)助氟替卡松發(fā)揮抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多種炎癥細(xì)胞的活化和炎性因子趨化，減輕氣道炎癥，并可增加平滑肌細(xì)胞β2受體數(shù)量，協(xié)同沙美特羅的解痙作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痙作用，尤其適合兒童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴銨干粉吸入劑是特異性的長(zhǎng)效、選擇性膽堿能受體拮抗劑，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿M3受體結(jié)合，抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達(dá)到擴(kuò)張支氣管、減輕氣道阻力的目的；并可使膽堿能神經(jīng)支配的腺體和杯狀細(xì)胞的黏液分泌減少，減輕氣道炎性反應(yīng)。因而該藥物常用于慢性阻塞性肺疾病的臨床治療。近年研究表明，對(duì)于哮喘患者長(zhǎng)期應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑會(huì)使機(jī)體對(duì)藥物的敏感性下降，而長(zhǎng)期應(yīng)用膽堿能受體拮抗劑則無(wú)敏感性下降現(xiàn)象[8]。Slat等[9]研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨可有效控制哮喘模型氣道炎癥，提高哮喘臨床療效。忽景泰等[10]報(bào)道噻托溴銨可降低哮喘患者血清及誘導(dǎo)痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治療組哮喘患兒在應(yīng)用舒利迭基礎(chǔ)上加用噻托溴銨干粉吸入劑，治療后治療組患兒FEV1、PEF、PaO2顯著高于對(duì)照組，而PaCO2、IL8則顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明治療組患兒肺通氣與氧合功能及氣道炎性反應(yīng)較對(duì)照組明顯改善，且治療組的臨床療效也明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。而不良反應(yīng)方面，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），患兒出現(xiàn)口干及排尿困難可能與噻托溴銨抑制平滑肌M3受體有關(guān)[11]，經(jīng)對(duì)癥處理，患兒均未中斷治療，其余未見(jiàn)肝腎功能損害與嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。

綜上所述，筆者認(rèn)為噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作可在不顯著增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，有助于提高臨床療效。

參考文獻(xiàn)

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