淺談多發(fā)性骨髓瘤的實驗室診斷

王華國

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞；骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白隨尿液排出；常伴有貧血，腎衰竭和骨髓瘤細胞髓外浸潤所致的各種損害。我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在50～60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。

關(guān)鍵字：機制；血象；骨髓

【中圖分類號】R73-3 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2014）08-0112-01

1 病因和發(fā)病機制

1.1 病因不明。有學(xué)者認為人類8型皰疹病毒（humanherpesvirus-8，HHV-8）參與了MM的發(fā)生。骨髓瘤細胞起源于B記憶細胞或幼漿細胞。細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調(diào)節(jié)因子。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致骨髓瘤細胞增生。

1.2 髓外浸潤 器官腫大如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。

2 骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（M蛋白）引起的全身紊亂

2.1 感染是導(dǎo)致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細胞減少，免疫力低下，容易發(fā)生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。

2.2 高黏滯綜合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙。

2.3 出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。

2.4 淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。

3 腎功能損害

為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎盂造影等引起。

4 實驗室和其他檢查

4.1 血象 貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細胞白血病。

4.2 骨髓 異常漿細胞大于10%，并伴有質(zhì)的改變。該細胞大小形態(tài)不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（2～3個核），核內(nèi)有核仁1～4個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體或大小不等的空泡。核染色質(zhì)疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細胞免疫表型為CD38↑+、CD56↑+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性。

4.3 血液生化檢查

4.3.1 單株免疫球蛋白血癥的檢查

4.3.1.1 蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見濃而密集的染色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。

4.3.1.2 固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分型：①IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。②伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，不是κ鏈即為λ鏈。③約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（γ、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據(jù)。

4.3.1.3 血清免疫球蛋白定量測定；顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少。

4.4 血清β↓2微球蛋白和血清白蛋白β↓2微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負相關(guān)。均可用于評估腫瘤負荷及預(yù)后。

4.5 C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）LDH與腫瘤細胞活動有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴重程度。

4.6 尿和腎功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白。本周蛋白的特點：①由游離輕鏈κ或λ構(gòu)成，分子量小，可在尿中大量排出。②當(dāng)尿液逐漸加溫至45～60℃時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解，再冷至60℃以下，又出現(xiàn)沉淀。③尿蛋白電泳時出現(xiàn)濃集區(qū)帶。

5 診斷與鑒別診斷

診斷MM主要指標為：①骨髓中漿細胞3>30%；②活組織檢查證實為骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。次要指標為：①骨髓中漿細胞10%～30%；②血清中有M蛋白，但未達上述標準；③出現(xiàn)溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標①和②的三條次要指標。明確MM診斷后應(yīng)根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的種類行MM分型診斷。

6 MM須與下列病癥鑒別；

6.1 MM以外的其他漿細胞病

6.1.1 巨球蛋白血癥因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。

6.1.2 意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS）單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨骼病變，骨髓中漿細胞不增多。血清β↓2微球蛋白正常。個別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

6.1.3 繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。

6.1.4 重鏈病免疫電泳發(fā)現(xiàn)γ、α或μ重鏈。

6.1.5 原發(fā)性淀粉樣變性病理組織學(xué)檢查時剛果紅染色陽性。

6.2 反應(yīng)性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應(yīng)性漿細胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38↑+、CD56↑-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。

6.3 引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓涂片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。

確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷后，應(yīng)按國際分期系統(tǒng)（ISS）進行分期（表6-11-1），為判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供依據(jù)。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組。

參考文獻：

[1] 侯建.多發(fā)性骨髓瘤及相關(guān)疾病.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.2002 。

[2] 甚至向.血液腫瘤學(xué).北京.人民衛(wèi)生出版社.2003