高同型半胱氨酸與非瓣膜心房顫動(dòng)合并腦卒中的相關(guān)性分析

任雅萍，李學(xué)文

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床常見(jiàn)的一種心律失常。在房顫中，非瓣膜房顫（NVAF）占絕大多數(shù)（約87%），NVAF病人年卒中發(fā)生率約5%。國(guó)外有研究表明臨床上的腦卒中大部分由心源性栓塞引起，房顫是引起心源性栓塞的主要原因［1］。另外一項(xiàng)國(guó)外研究結(jié)果顯示，房顫引起的腦卒中是老年病人致死、致殘的重要原因，與非房顫病人相比，房顫引起的致死性腦卒中占25%［2］。因此，房顫并發(fā)的栓塞性疾病，尤其是腦卒中，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，如何預(yù)防房顫病人并發(fā)腦卒中是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。

目前醫(yī)學(xué)界已公認(rèn)高同型半胱氨酸（Hcy）是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其與房顫的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Law 等［3］發(fā)現(xiàn)高Hcy起促進(jìn)和維持心房顫動(dòng)的作用；然而Friedman等［4］研究提示Hcy水平在房顫和竇性心律病人之間無(wú)明顯差異。關(guān)于Hcy與房顫合并腦卒中的關(guān)系，其研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議。國(guó)外Cingozbay等［5］研究發(fā)現(xiàn)Hcy可以預(yù)測(cè)房顫合并血栓栓塞的危險(xiǎn)，然而Nadar等［6］發(fā)現(xiàn)Hcy與房顫并發(fā)腦卒中無(wú)明顯相關(guān)。本研究旨在探討Hcy是否為房顫合并腦卒中的危險(xiǎn)因素，是否可以作為臨床實(shí)用的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年2月—2013年6月臨床確診的非瓣膜房顫病人50例（A 組）、腦卒中病人50例（B組）、非瓣膜房顫合并腦卒中病人48例（C組）以及正常人群50名（D組）。研究對(duì)象的年齡為20歲～90歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 房顫：符合房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)心電圖（ECG）或動(dòng)態(tài)心電圖確診為房顫，根據(jù)病史和超聲心動(dòng)圖排除風(fēng)濕性心臟瓣膜病疾病者。房顫合并腦卒中：符合房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有腦卒中的臨床癥狀和體征，并經(jīng)頭顱CT 或頭顱磁共振成像（MRI）確診，且房顫病史在腦卒中病史之前。腦卒中：有卒中的臨床癥狀和體征，并經(jīng)頭顱CT 或MRI確診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 瓣膜性心臟病；頸動(dòng)脈顯著狹窄（＞70%），癌癥，嚴(yán)重肝腎功能不全；急性或慢性的炎癥性疾病、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；近期無(wú)出血性卒中史，兩周內(nèi)未服用華法林。

1.4 方法

1.4.1 一般資料收集 收集A 組、B組、C 組、D 組的一般情況，如性別、血脂、肝腎功能等；入選者入院后第2天清晨空腹抽取外周靜脈血。

1.4.2 血清Hcy測(cè)定 受檢者檢測(cè)前空腹8h，采集肘靜脈血5 mL，Hcy采用美國(guó)AU5400 循環(huán)酶法測(cè)定，Hcy濃度＞17μmol／L為高Hcy血癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間差異用單因素方差分析，多個(gè)樣本均數(shù)間的多重比較用LSD－t檢驗(yàn)。組間陽(yáng)性率比較用u 檢驗(yàn)，計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度（OR 值）。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組Hcy水平比較 與D 組相比，A 組、B 組、C組Hcy水平升高（P ＜0.05），C組Hcy水平高于A 組（P ＜0.05）；C組Hcy較B組升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 4組Hcy水平比較 μmol／L

表1 4組Hcy水平比較 μmol／L

與D組比較，1）P ＜0.05；與A 組比較，2）P ＜0.05。

組別 n Hcy A 組 50 16.26±0.721）B組 50 21.86±0.931）C組 48 23.41±3.371）2）D組 50 9.94±4.24

2.2 A 組與C 組Hcy陽(yáng)性、陰性率比較 A 組與C組陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），OR 值為4.12，95%可信區(qū)間（1.730 9，9.806 7），可以認(rèn)為Hcy升高是房顫合并腦卒中的危險(xiǎn)因素。血清Hcy升高房顫病人發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy不升高房顫病人的4.12倍。詳見(jiàn)表2。

表2 A 組與C組Hcy陽(yáng)性、陰性率比較 例（%）

3 討 論

心房顫動(dòng)是心肌喪失了正常有規(guī)律的舒縮活動(dòng)，代之以快速不協(xié)調(diào)的微弱蠕動(dòng)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚。房顫時(shí)，心房特別是心耳處的肌肉幾乎無(wú)收縮，心房?jī)?nèi)血流淤滯，容易形成附壁血栓。在節(jié)律改變時(shí)，這種血栓脫落后形成栓子，進(jìn)入腦血管則發(fā)生腦栓塞。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，房顫血栓形成與局部血流動(dòng)力學(xué)紊亂、凝血酶增加、血小板活化、內(nèi)皮受損、抗凝和纖溶系統(tǒng)失活導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)及炎癥、氧化應(yīng)激因素密切相關(guān)［7］。

Hcy是人體的正常代謝產(chǎn)物，當(dāng)其代謝受阻，在細(xì)胞內(nèi)積聚并進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，可導(dǎo)致血中Hcy含量增高，形成高Hcy。正常人血漿中Hcy范圍存在一定差異，其水平受多種因素影響，有遺傳因素所致Hcy代謝相關(guān)酶的缺陷、維生素缺乏（VB12、VB6、葉酸）、慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退、免疫性疾病、癌癥和藥物（如氨甲蝶呤、茶堿）、肝功能受損等。排除以上致Hcy升高的因素，高Hcy可增加心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外有研究提示［8，9］增加心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)性與其影響凝血機(jī)制使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)有關(guān)Hcy。在體外，高Hcy誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞組織因子表達(dá)及活性，啟動(dòng)凝血過(guò)程。高Hcy也可以間接激活促凝血的細(xì)胞因子Ⅴ，并使抗凝物質(zhì)失活，有助于凝血酶的形成。Hcy刺激血栓烷A2（TXA2）的生成，它是一種血管收縮素而且可以促進(jìn)血小板聚集。Hcy生理濃度能夠促進(jìn)脂蛋白與纖維蛋白的結(jié)合，從而阻止纖溶酶原活化和纖溶作用。Hcy通過(guò)硫基內(nèi)酯引起血栓素和前列環(huán)素的形成，影響血小板聚集和凝血因子Ⅴ的活性。

國(guó)外有四個(gè)報(bào)告指出高Hcy與房顫病人發(fā)生血栓栓塞有關(guān)。Ay等［10］研究42 例非瓣膜房顫合并腦卒中病人發(fā)生左心房血栓與Hcy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)20 例發(fā)生左心房血栓較沒(méi)有發(fā)生左心房血栓病人Hcy水平顯著升高，研究表明高Hcy 促進(jìn)左心房血栓的形成。Cingozbay等［5］研究發(fā)現(xiàn)房顫病人65歲以上發(fā)生腦卒中的幾率增加。本研究發(fā)現(xiàn)房顫合并腦卒中組Hcy水平高于房顫組（P ＜0.05）；血清Hcy升高的非瓣膜房顫病人發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy不升高的非瓣膜房顫病人的4.12倍，研究表明高同型半胱氨酸血癥是預(yù)測(cè)房顫病人發(fā)生腦卒中的可靠指標(biāo)。此研究結(jié)果與國(guó)外研究相一致。

［1］ Takashima S，Nakagawa K.Transesophageal echocardiographic findings are independent and relevant predictors of ischemic stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation［J］.Clin Neurol，2012，8：170－176.

［2］ Fuster V，Kenneth A.ACC／AHA／ESC 2006Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation［J］.Circulation，2006，114：e257－e354.

［3］ Law P，Kharche S.Effects of elevated homocysteine hormone on electrical activity in the human atrium：A simulation study［J］.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2009，2009：3936－3939.

［4］ Friedman HS.Serum homocysteine and stroke in atrial fibrillation［J］.Ann Intern Med，2001，134：253－254.

［5］ Cingozbay BY，Yiginer O.Role of homocysteine for thromboembolic complications in patients with non valvular atrial fibrillation［J］.Blood Coagul Fibrinolyis，2002，13：609－613.

［6］ Nadar S，Blann A.Homocysteine is unlikely to be associated with the risk of thromboembolic complications in atrial fibrillation［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2003，14（5）：513－514.

［7］ Eckman MH，Rosand J.Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage？A decision analysis［J］.Stroke，2003，34（7）：1710－1716.

［8］ Mohan IV，Jagroop IA.Homocysteine activates platelets in vitro［J］.Clin Appl Thromb Hemost，2008，14：8－18.

［9］ Dayal S，Aming E.Cerebral vascular dysfunction mediated by super homocysteinemic mice［J］.Stroke，2012，35：1957－1962.

［10］ Ay H，Arsava EM.Hyperhomocysteinemia is associated with the presence of left atrial thrombus in stroke patients with nonvalvular atrial fibrillation［J］.Stroke，2003，34：909－912.