婁晉寧：做研究要鍥而不舍

朱文赫

應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿病的研究，婁晉寧帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)經(jīng)歷了將近7年多的漫長(zhǎng)歷程。

近4年來(lái)，婁晉寧領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)實(shí)施了26例胰島移植治療糖尿病研究。

他的團(tuán)隊(duì)從事的干細(xì)胞治療糖尿病的研究可以說(shuō)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界最前沿、最熱門(mén)、最受矚目的研究領(lǐng)域之一。由于理論體系的不完善，技術(shù)手段的局限性等諸多未解難題以及倫理道德方面的爭(zhēng)議，使得干細(xì)胞的研究一直處于既讓人無(wú)限期待，又被人不斷質(zhì)疑的糾結(jié)之中。

誰(shuí)都知道創(chuàng)新之路的漫長(zhǎng)和曲折，探索就會(huì)有失敗，失敗就會(huì)有收獲。只有懷著內(nèi)心夢(mèng)想的人才可能持之以恒，鍥而不舍。

做應(yīng)用研究比做理論研究更難

婁晉寧的手機(jī)更像是一本常年隨身的病歷夾，往來(lái)的許多短信包含大量臨床患者反饋的信息資料。

一個(gè)多月前，他們剛剛進(jìn)行了國(guó)際首例人胚胎胰腺干細(xì)胞分化胰島移植治療1型糖尿病的臨床研究。作為這個(gè)項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人，婁晉寧需要及時(shí)了解每例患者的血糖、胰島素用量以及患者其他指標(biāo)的變化情況，以便在以后的研究中不斷改進(jìn)技術(shù)方法。

干細(xì)胞是體內(nèi)存在的一類(lèi)具有自我更新的能力，又有分化成為其他組織細(xì)胞潛能的特殊細(xì)胞可以用來(lái)制備各種功能細(xì)胞并應(yīng)用于疾病的治療。干細(xì)胞的研究也因此在全世界范圍內(nèi)如火如荼。

目前，有兩類(lèi)疾病應(yīng)用干細(xì)胞治療可能有效，一是神經(jīng)損傷，二是糖尿病。因?yàn)椋杉?xì)胞可以分化成為神經(jīng)細(xì)胞和胰島細(xì)胞，并且神經(jīng)細(xì)胞和胰島細(xì)胞移植證實(shí)能夠有效治療這些疾病。由此，干細(xì)胞研究被認(rèn)為最有可能在這兩個(gè)領(lǐng)域取得突破。

1978年進(jìn)入大學(xué)學(xué)習(xí)前，婁晉寧已經(jīng)有7年的臨床醫(yī)療工作經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)5年醫(yī)學(xué)院本科和3年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究生學(xué)習(xí)，奠定了他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的工作基礎(chǔ)。在瑞士留學(xué)的10年間，婁晉寧先后從事了腦型瘧疾，多發(fā)性硬化，移植免疫排斥、缺血-再灌注損傷和胰島移植治療糖尿病等方面的研究。由于具有基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療兩方面的工作經(jīng)驗(yàn)，婁晉寧更熱衷于將基礎(chǔ)研究的結(jié)果與臨床應(yīng)用相結(jié)合。但他也深知“做基礎(chǔ)研究的人不容易，要把基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用更不容易”。

婁晉寧和他的團(tuán)隊(duì)一直承擔(dān)國(guó)家“十一五”計(jì)劃和“十二五”計(jì)劃干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿病的研究課題。研究主要采用人胚胎胰腺組織來(lái)源的干細(xì)胞，通過(guò)體外擴(kuò)增和定向誘導(dǎo)分化制備成胰島內(nèi)分泌細(xì)胞，并將這些細(xì)胞誘導(dǎo)成為胰島樣結(jié)構(gòu)。

在體外證實(shí)這些分化的胰島能夠?qū)ζ咸烟谴碳ぎa(chǎn)生胰島素釋放后，它們先后在糖尿病小鼠模型和糖尿病大鼠模型都獲得了滿意的治療效果。之后，他們進(jìn)一步應(yīng)用胰腺全切除手術(shù)制備了恒河猴糖尿病模型，并將人胚胎胰腺干細(xì)胞分化胰島分別移植到恒河猴的肝臟和腎包膜下。經(jīng)過(guò)10只恒河猴，長(zhǎng)達(dá)近4年的有效性和安全性的評(píng)價(jià)，課題組證實(shí)，人胚胎胰腺干細(xì)胞分化胰島治療糖尿病在恒河猴有效并且安全。

實(shí)驗(yàn)研究的成功并不意味臨床應(yīng)用的開(kāi)始。在干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿病臨床應(yīng)用前必須解決一系列的技術(shù)問(wèn)題 如：采用多大胚胎的干細(xì)胞？干細(xì)胞體外擴(kuò)增到多少數(shù)量？如何篩選分化后的功能胰島？如何評(píng)價(jià)分化胰島的安全性？干細(xì)胞分化胰島移植到什么部位？移植多少胰島數(shù)量？移植后進(jìn)行哪些指標(biāo)監(jiān)控？等等。除此之外，還要申請(qǐng)通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批以及病人簽署知情同意書(shū)。這些問(wèn)題的解決都涉及主管部門(mén)、基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)，臨床研究團(tuán)隊(duì)和病人之間的密切合作和溝通。

近來(lái)的研究表明，來(lái)自人胚胎早期的干細(xì)胞系具有分化效率低和成瘤性高的缺陷，而來(lái)自成年人體的干細(xì)胞往往存在增殖能力低下的缺陷。而人胚胎組織來(lái)源的干細(xì)胞既具有很強(qiáng)的自我更新能力，有具有較好的分化潛能，并且我國(guó)學(xué)者曾經(jīng)進(jìn)行了近1000例的臨床實(shí)驗(yàn)，證明用人胚胎胰腺組織移植治療糖尿病有效。因此，婁晉寧團(tuán)隊(duì)決定采用人胚胎胰腺組織來(lái)源的干細(xì)胞進(jìn)行這項(xiàng)研究，并通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批和患者簽署胚胎組織進(jìn)行同意書(shū)解決了所涉及的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題。

婁晉寧團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)，來(lái)源于3個(gè)月內(nèi)的人胚胎胰腺組織的干細(xì)胞，具有體外增殖能力較強(qiáng)，分化后成熟度較高的雙重優(yōu)點(diǎn)，并且在細(xì)胞移植后不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。

此后，婁晉寧團(tuán)隊(duì)分別解決了這種干細(xì)胞的體外擴(kuò)增、定向誘導(dǎo)分化和形成胰島樣結(jié)構(gòu)三個(gè)技術(shù)難題，使一個(gè)人胚胎胰腺來(lái)源的干細(xì)胞可以在體外擴(kuò)增到10個(gè)億細(xì)胞，并且誘導(dǎo)分化后胰島數(shù)量可以達(dá)到50萬(wàn)當(dāng)量，胰島素分泌功能相當(dāng)于正常胰島的50%。這些干細(xì)胞技術(shù)在數(shù)量和質(zhì)量上的突破為臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

基本的素質(zhì)是鍥而不舍

目前，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用僅限于自體干細(xì)胞治療，國(guó)內(nèi)用此類(lèi)干細(xì)胞治療的疾病已達(dá)30種之多。自體干細(xì)胞移植的最大好處是安全，但多數(shù)治療可能無(wú)效或短時(shí)間有效，并且相關(guān)的作用機(jī)制也沒(méi)有搞清楚。

不同于自體干細(xì)胞移植，1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是自身免疫所導(dǎo)致的胰島細(xì)胞破壞，并且臨床研究研究證實(shí)采用胰島細(xì)胞移植能夠有效治療1型糖尿病。因此，采用干細(xì)胞體外擴(kuò)增和定向誘導(dǎo)分化技術(shù)所制備的胰島移植，其治療的機(jī)制就是胰島細(xì)胞的替代治療。到目前為止，采用這種干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿病在國(guó)際上還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

婁晉寧寄希望以基礎(chǔ)研究學(xué)者要求的邏輯性以及臨床研究者要求的精密性、完備性來(lái)控制研發(fā)節(jié)奏，回歸醫(yī)學(xué)臨床治療研發(fā)的理性軌道。

“其方法就是把自己的研究‘做實(shí)了”。

據(jù)婁晉寧介紹，首例干細(xì)胞分化胰島移植經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批，由患者簽署了知情同意書(shū)，并接受免費(fèi)治療。移植所采用的干細(xì)胞經(jīng)過(guò)功能篩選來(lái)自3個(gè)不同的胚胎，經(jīng)過(guò)30天的體外擴(kuò)增和定向誘導(dǎo)分化，培養(yǎng)的細(xì)胞達(dá)到140個(gè)培養(yǎng)瓶，誘導(dǎo)分化后的胰島達(dá)到50萬(wàn)當(dāng)量。目前，移植后的初步結(jié)果顯示，干細(xì)胞分化胰島移植后患者的血糖控制改善，胰島素用量減少，進(jìn)一步結(jié)果有待組織活檢的證實(shí)。

干細(xì)胞移植是前沿研究，在研究的初始階段，每一個(gè)探索都可能存在缺陷，任何技術(shù)和方法都有一個(gè)從不完善逐步到完善的過(guò)程。婁晉寧認(rèn)為，對(duì)于發(fā)生率和死亡率高、又缺乏特異有效治療手段的疾病，應(yīng)當(dāng)在確保安全性的前提下鼓勵(lì)和支持探索創(chuàng)新。

科研的創(chuàng)新性意味著曲高和寡，大多時(shí)候，研究者只能獨(dú)享孤獨(dú)，也只有本著對(duì)知識(shí)和生命敬畏的人，才懂得如何沿著科學(xué)的路徑登攀。而要做到這一點(diǎn)，婁晉寧覺(jué)得，最基本的素質(zhì)是鍥而不舍。

婁晉寧，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士生導(dǎo)師。教授。主要從事胰島移植治療糖尿病，干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿病和生物人工肝等方面的研究。主持國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)課題，國(guó)家“973”計(jì)劃和國(guó)家“863”計(jì)劃等研究課題。主要研究工作：1.胰島移植治療2型糖尿?。?.干細(xì)胞技術(shù)治療糖尿?。簯?yīng)用人胚胎胰腺組織來(lái)源的干細(xì)胞，通過(guò)體外擴(kuò)增和定向誘導(dǎo)分化技術(shù)，大規(guī)模地制備干細(xì)胞分化的胰島，并應(yīng)用于糖尿病大鼠和糖尿病恒河猴的治療。3.生物人工肝治療急性肝功能衰竭：通過(guò)大規(guī)模微載體培養(yǎng)永生化人肝細(xì)胞，建立新型生物灌流反應(yīng)器，建立了一種新型的生物人工肝支持系統(tǒng)。endprint