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    應(yīng)激性高血糖對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響

    2014-05-28 07:21:46賈永平忽海洋
    關(guān)鍵詞:泵入高糖高血糖

    白 莉,賈永平,忽海洋

    無論是否伴有糖尿病(DM),急性心肌梗死(AMI)發(fā)病早期血糖水平升高都很常見。在ST 段抬高AMI(STEMI)患者中,應(yīng)激性高血糖(acute hyperglycemia,SHG)發(fā)生率可高達(dá)50%[1],而 之 前 診 斷 為DM 的 患 者 僅 占20%~25%[2],一 項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明,AMI時SHG 與患者病死率密切相關(guān)[3],入院血糖已成為院內(nèi)充血性心力衰竭(CHF)和死亡的主要獨(dú)立預(yù)測因子[4]。同時眾多大型臨床研究結(jié)果表明AMI患者合并高血糖時,即使接受抗凝藥物、溶栓藥物和早期冠脈介入治療恢復(fù)血流灌注,其冠脈微循環(huán)障礙、心源性休克和猝死等并發(fā)癥的發(fā)生率均較血糖水平正常的AMI患者顯著增加,而SHG 對機(jī)體發(fā)生心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI)時缺血期和再灌注期不同時期的影響及機(jī)制,有待進(jìn)一步研究。本研究采用成年大鼠結(jié)扎冠狀動脈前降支制作心肌缺血/再灌注模型[5],分別于缺血期和再灌注期靜脈輸注高糖觀察心肌細(xì)胞的損傷程度和心肌梗死面積(IS)變化,進(jìn)而探討心肌缺血再灌注不同時期SHG 發(fā)生與MIRI之間的關(guān)系及其可能機(jī)制。

    1 材料與方法

    1.1 動物及試劑 健康成年SD 大鼠(北京實(shí)驗(yàn)動物中心提供)50只,2月~3月齡,體重250g~300g,正常飲食。乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒(南京建成生物工程研究所);微量注射泵(美國Harvard公司);HX-200動物呼吸機(jī)(成都太萌科技有限公司);血糖儀(德國羅氏公司);Evans藍(lán)和氯化三苯基四氮唑(TTc,Sigma公司)。

    1.2 MIRI的模型建立 取實(shí)驗(yàn)大鼠稱重,以30g/L戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔注射麻醉,仰臥固定于鼠臺,分離頸靜脈以建立靜脈通路,以程控微量注藥泵輸液給藥。行氣管切開,氣管插管行呼吸機(jī)輔助呼吸(呼吸頻率60 次/min,潮氣量20mL/kg,吸呼比1∶2),四肢皮下插入針形電極描記心電圖,沿胸骨左緣第3、4肋間行縱向切口,在左冠狀動脈前降支起始部2mm 處,用6.0 絲線穿過心肌淺層,結(jié)扎阻斷冠脈血流造成心肌缺血,30min后放松聚乙烯管和絲線,以造成再灌注模型。以心電圖Ⅱ?qū)?lián)ST 段抬高為缺血模型形成,放松后抬高的ST 段下降1/2以上為MIRI造模成功。缺血30min,再灌注3h,再灌注開始后封閉胸腔(排凈胸腔氣體),恢復(fù)動物自主呼吸。

    1.3 實(shí)驗(yàn)分組 將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(SHAM)、高糖組(HG)、生理鹽水對照組(CON)、缺血期高糖組(HGI)、再灌注期高糖組(HGR),每組10只。假手術(shù)組和HGI組、HG 組只在左冠狀動脈前降支下穿線不結(jié)扎。HG 組:開始后一次性給予500 g/L葡萄糖1mL 靜脈內(nèi)注射,繼而500g/L 高糖靜脈內(nèi)泵入,持續(xù)3.5h;CON 組:缺血開始后一次性給予生理鹽水1mL 靜脈內(nèi)注射,繼而持續(xù)靜脈內(nèi)泵入,至再灌注結(jié)束;HGI組:缺血開始后一次性給予500g/L葡萄糖1mL靜脈內(nèi)注射,繼而給予500g/L葡萄糖持續(xù)靜脈內(nèi)泵入,再灌注開始后給予生理鹽水靜脈內(nèi)泵入直至再灌注結(jié)束;HGR 組:缺血開始后給予生理鹽水靜脈輸注,再灌注開始后一次性給予500g/L葡萄糖1mL靜脈注射,繼而給予500g/L葡萄糖持續(xù)靜脈內(nèi)泵入,至再灌注結(jié)束。各組靜脈輸液速度均為4mL/(kg·h)。

    1.4 檢測指標(biāo) 分別于缺血前、缺血后25min、再灌注1.5h和3h從尾靜脈取血,用血糖儀測血糖水平。再灌注結(jié)束后,打開腹腔,由腹主動脈取血3mL,常溫放置2 0min后,3 0 0 0 r/min,離心5min,取血清300μL進(jìn)行檢測。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作檢測LDH 水平。

    1.5 伊文氏藍(lán)-TTC雙染法測定IS 再灌注3h結(jié)束后再次原位阻斷冠狀動脈血流,2%伊文氏藍(lán)4mL 由頸動脈注入后迅速分布全身,迅速將心臟剪下,4 ℃生理鹽水清洗后凍存于-20℃冰箱。1h后用心臟切片器垂直于心臟長軸將其切成1 mm厚的薄片,置于1%TTC(pH 7.4)溶液中,37 ℃孵育15min后置于4%的甲醛溶液過夜。次日,將已染色的心肌薄片按順序放置于平板上,用配備有微焦距鏡頭的數(shù)碼相機(jī)拍照,并輸入計算機(jī)。采用單盲法分別將伊文藍(lán)染色區(qū)(藍(lán)染,非缺血區(qū))、TTC染色區(qū)(紅染,缺血區(qū))以及非TTC染色區(qū)(白色,梗死區(qū))用Image Pro Plus面積測算軟件進(jìn)行計算處理。總?cè)毖娣e以缺血區(qū)面積(AAR)占左室(LV)面積百分比表示(AAR/LV×100%),IS以心臟梗死范圍(INF)占缺血區(qū)面積(AAR)的百分比表示(INF/AAR×100%)。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 以SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間比較采用One-Way ANOVA 分析,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 大鼠心肌缺血再灌注模型的制備 本實(shí)驗(yàn)采用戊巴比妥腹腔麻醉效果好,輔以合適的呼吸參數(shù)及穩(wěn)定的呼吸機(jī)性能,術(shù)中呼吸道分泌物少,無麻醉意外發(fā)生??傆?0 只大鼠,SHAM組及HG 組大鼠全部存活,CON 組大鼠死亡1 只,HGI組大鼠死亡3只,HGR 組大鼠死亡2 只,死亡的原因主要是嚴(yán)重的心律失常、分泌物呼吸道梗阻等。

    2.2 各組血糖水平變化 缺血前各組間血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;CON 組在缺血期血糖水平均略有降低,再灌注期血糖水平均略有升高,但兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。靜脈輸注高糖后,血糖水平迅速升高,與CON 組相比,HGI組缺血期血糖水平顯著升高(P<0.05),再灌注期血糖水平逐漸下降。與CON 組相比,HGR 組再灌注期血糖水平顯著升高(P<0.05)。詳見表1。

    表1 不同時間點(diǎn)各組的血糖水平mmol/L

    表1 不同時間點(diǎn)各組的血糖水平mmol/L

    與SHAM 組相比,1)P<0.01;與CON 組相比,2)P<0.01。

    組別 缺血前 缺血25min 再灌注1.5h 再灌注3h SHAN 組5.1±0.7 4.9±0.6 5.2±0.4 5.3±0.4 HG 組 5.0±0.5 11.3±0.91) 11.1±0.61) 11.2±0.41)CON 組 4.9±0.4 4.8±0.3 4.9±0.2 5.1±0.3 HGI組 4.6±0.5 18.1±0.91)2) 8.7±0.61)2) 6.5±0.41)2)HGR 組 5.3±0.5 5.0±0.4 18.4±0.81)2) 19.1±0.71)2)

    2.3 心肌酶譜檢測結(jié)果 HG 組與SHAM 組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;MIRI各組LDH 水平顯著高于SHAM 組,其中CON 組 是SHAM 組 的2.65 倍,HGI 組、HGR 組 分 別 為SHAM 組的3.41倍和2.81倍;與CON 組相比,HGI組LDH水平為1.29倍,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而HGR 組與CON 組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

    表2 不同處理組大鼠血清LDH 水平比較U/L

    表2 不同處理組大鼠血清LDH 水平比較U/L

    與SHAM 組相比,1)P<0.01;與CON 組相比,2)P<0.05,3)P<0.01。

    2.4 不同處理組大鼠MIRI后IS比較 應(yīng)激性高血糖可加重心肌細(xì)胞凋亡,擴(kuò)大心肌梗死面積。CON 組、HGI組和HGR組間總?cè)毖秶町悷o統(tǒng)計學(xué)意義。大鼠發(fā)生MIRI時心臟出現(xiàn)明顯的梗死區(qū)。與CON 組相比,HGI組的IS 明顯擴(kuò)大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而HGR 組IS與CON 組相比略增大,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

    表3 不同處理組大鼠MIRI后IS比較 %

    表3 不同處理組大鼠MIRI后IS比較 %

    與CON 組相比,2)P<0.01。

    組別IS CON 組36.53±3.06 HGI組 46.93±3.521)HGR 組 38.50±2.71

    3 討 論

    大量臨床研究發(fā)現(xiàn),無論患者既往有無糖尿病,只要AMI時合并有高血糖存在,即使溶栓、介入等技術(shù)手段可以及時疏通閉塞血管實(shí)現(xiàn)缺血心肌的再灌注,心力衰竭及死亡的發(fā)生率依然顯著高于正常血糖患者[6]。Lavi等[7]研究證實(shí),STEMI患者即使接受PCI治療,其入院血糖水平和院內(nèi)死亡率呈顯著正相關(guān),急性高血糖仍是預(yù)后不佳的強(qiáng)烈預(yù)測因子。而發(fā)生急性高血糖的患者中,只有20%~25%既往有糖尿病史,這顯然不能完全靠糖尿病引起動脈粥樣硬化程度加重來解釋,高血糖可能直接增加了心肌自身對MIRI的敏感性,導(dǎo)致?lián)p傷加重。目前研究普遍認(rèn)為,AMI并發(fā)SHG 的主要機(jī)制是機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的全面激活及存在潛在的糖代謝紊亂[8]。

    當(dāng)細(xì)胞受損后,細(xì)胞內(nèi)的LDH 漏出到細(xì)胞外,因此本實(shí)驗(yàn)通過測定血清中LDH 活性反映心肌細(xì)胞損傷的程度,同時采用伊文氏藍(lán)-TTC雙染法測定心肌梗死面積以明確不同時期的高血糖是否增加MIRI。在實(shí)驗(yàn)中,與SHAM 組相比,HG 組LDH 水平升高不明顯,而行MIRI各組大鼠LDH 水平明顯升高,IS擴(kuò)大,其中HGI大鼠的LDH 活性最高,IS最大,HGR 組的LDH 水平及IS與CON 組比較差異統(tǒng)計學(xué)意義。這說明單獨(dú)高糖刺激并不能引起心肌細(xì)胞的明顯損傷,靜脈輸注高糖后,AMI大鼠心肌對MIRI的敏感性升高,缺血期的高血糖會造成更嚴(yán)重的心肌損傷。提示缺血期和再灌注期高血糖對心肌細(xì)胞損傷的影響或機(jī)體對抗應(yīng)激的機(jī)制和反應(yīng)過程不同。已有大量實(shí)驗(yàn)證明快速血糖升高會產(chǎn)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。而急性高血糖和MIRI可以通過線粒體誘發(fā)活性氧(ROS)的爆發(fā)性產(chǎn)生,過度的ROS生成觸發(fā)不同的細(xì)胞功能障礙,包括脂質(zhì)過氧化,DNA 突變,及細(xì)胞凋亡或壞死[10],當(dāng)ROS的產(chǎn)生超過機(jī)體的清除能力,會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡,致細(xì)胞凋亡增加。推測缺血期SHG 誘發(fā)的增強(qiáng)的氧化應(yīng)激可能會影響心肌細(xì)胞的氧化還原狀態(tài),進(jìn)而削弱其抗氧化抗凋亡功能,造成更嚴(yán)重的心肌損傷。同時,高血糖可加重炎癥反應(yīng),致血管內(nèi)皮功能紊亂,引起內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減退及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[11]。心肌梗死大小更多地取決于細(xì)胞凋亡的嚴(yán)重程度,隨著缺血期血糖升高,心肌細(xì)胞缺血、缺氧加重,致使再灌注期冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生率更高,并發(fā)致死性心律失常的幾率明顯增加[12],表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)中HGI組IS進(jìn)一步擴(kuò)大,并有3只大鼠死于惡性心律失常。

    本研究發(fā)現(xiàn)缺血期高血糖可以增加大鼠心肌對MIRI的易感性而加重MIRI,這可能與高糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激效應(yīng)加重MIRI大鼠活性氧的產(chǎn)生、高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能不全,以及加重炎癥反應(yīng),致心肌氧化還原失衡等有關(guān),進(jìn)而影響冠脈舒張,加重再灌注期微循環(huán)障礙,使凋亡加重。但本實(shí)驗(yàn)未探討MIRI發(fā)生SHG 時機(jī)體的抗氧劑系統(tǒng)的活性以及應(yīng)對氧化應(yīng)激的機(jī)制,從而在臨床上可以有針對性地采取干預(yù)措施,降低SHG 對MIRI的危害,改善預(yù)后。

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