以CRISPR/Cas9專利為例的知識產權教育

樊祥宇，廖國建，謝建平

1. 西南大學生命科學學院，三峽庫區(qū)生態(tài)環(huán)境與生物資源省部共建國家重點實驗室培育基地，三峽庫區(qū)生態(tài)環(huán)境教育部重點實驗室，現代生物醫(yī)藥研究所，重慶北碚 400715；

2. 濟南大學生物科學與技術學院，濟南 250022；

3. 西南大學藥學院，現代生物醫(yī)藥研究所，重慶北碚 400715

以CRISPR/Cas9專利為例的知識產權教育

樊祥宇1,2，廖國建3，謝建平1

1. 西南大學生命科學學院，三峽庫區(qū)生態(tài)環(huán)境與生物資源省部共建國家重點實驗室培育基地，三峽庫區(qū)生態(tài)環(huán)境教育部重點實驗室，現代生物醫(yī)藥研究所，重慶北碚 400715；

2. 濟南大學生物科學與技術學院，濟南 250022；

3. 西南大學藥學院，現代生物醫(yī)藥研究所，重慶北碚 400715

隨著世界經濟全球化步伐的加快，知識產權的重要性凸顯。高校是知識產權意識和能力教育的主戰(zhàn)場。我國現有知識產權教育與專業(yè)的密切程度急需提高。文章結合全球首個 CRISPR/Cas9專利權的授權公布和作者授課經歷，提出了一種新的知識產權普及教育模式，將知識產權教育分為啟蒙教育和深入研修兩個階段。第一階段將知識產權教育與專業(yè)課課程無縫整合，后一階段主要針對有志于發(fā)展成為知識產權專業(yè)人才的學生。我們認為這種教學模式的推廣將解決現有知識產權教育中教材的欠缺以及教師的不足，有利于知識產權意識在生物醫(yī)學等理工科學生的普及。遺傳學在生物醫(yī)學中具有特別重要的地位，因此，文章以遺傳學最近的熱點技術之一——基于CRISPR/Cas的基因組編輯新工具為例進行闡述。CRISPR/Cas從最初的微生物遺傳學發(fā)現到成為基因組編輯的重要工具，貫穿了基礎研究轉化為關鍵技術的全過程，可以很好體現生物醫(yī)學相關的知識產權教育的精髓。

知識產權教學；生物醫(yī)學教育；CRISPR/Cas系統(tǒng)

1 知識產權教育在生物醫(yī)學教育中的重要性

2008年我國頒布的《國家知識產權戰(zhàn)略綱要》指出，要“在高等學校開設知識產權相關課程，將知識產權教育納入高校學生素質教育體系”。但將知識產權課程納入理工科學生培養(yǎng)方案中的單位不多[1]。而國外著名大學如哈佛大學等，都有針對理工科學生的知識產權課程[2]。因此，切實加強我國理工科特別是生物醫(yī)學類學生的知識產權教育非常迫切。

1.1 國家創(chuàng)新能力的保護

21世紀被認為是生物醫(yī)學的世紀。隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，將有大量的新技術、新藥物以及生物新品種問世，我國具有自主知識產權的知識、技術或材料也將不斷增長。但與此同時科研工作者的創(chuàng)新保護意識或知識產權保護意識還有待提高。要想解決這一問題，除了對我國的科研工作者進行相應培訓之外，在生物醫(yī)學本科生或者研究生中開設知識產權課程是一種較為理想的教育方式，這將使未來的科研工作者一開始就繃緊知識產權保護的弦，有利于我國在世界科研潮流中保持競爭力。

1.2 學生就業(yè)面的拓展

我國生物醫(yī)藥產業(yè)雖已初步具備研發(fā)及生產新藥的能力，但從整體來講仍處于起步階段。就業(yè)崗位的短缺時期，使得生物學屢屢被媒體列為最難找工作的幾個專業(yè)之一。而與此對應的是，國內及國際知識產權糾紛案件越來越多，但能夠應對這些訴訟的具有生物醫(yī)學專業(yè)背景的知識產權人才卻非常欠缺。面對嚴峻的就業(yè)形式，為生物醫(yī)學專業(yè)研究生開設知識產權課程有助于將畢業(yè)生特別是對生物領域并無興趣的畢業(yè)生分流，拓展生物類畢業(yè)生的就業(yè)面。

2 生物醫(yī)學類學生知識產權教育面臨的問題

2.1 教材

經調查，知識產權教材雖然很多，但都側重于法理知識的灌輸，且教材內的案例實效性和時效性相對較差。生物醫(yī)學專業(yè)學生的法律知識背景較弱，難以理解理論性太強的知識產權教材。大量的教學實踐證實理工科學生對典型、具體、新穎的案例更加感興趣，而相對枯燥的教材對他們并不適用。我們認為搜集最新的知識產權實際案例，將案例和傳統(tǒng)教材相結合，在案例講解過程中培養(yǎng)生物醫(yī)學類學生敏銳的知識產權嗅覺以及知識產權法的實際運用能力，可能更加有效。

2.2 師資

現在既具有生物醫(yī)學專業(yè)知識背景又具有豐富的知識產權實踐經驗的人才非常短缺，具有這種能力的老師更是少之又少，而往往不具有專業(yè)知識背景的老師更加傾向于純理性、灌輸性教學。這種教學模式非常不利于生物醫(yī)學類學生的知識產權教育。加速培養(yǎng)或引進一批既具有較強的科研能力又具有知識產權實踐經驗的老師是保證未來教學質量的關鍵點。

2.3 教學模式

理工科學生具有相對復雜的知識需求：一些理工科學生更傾向于自身專業(yè)知識的學習，對于知識產權僅僅培養(yǎng)出保護意識就可以滿足他們的需求；另外一些學生則對知識產權更感興趣，有志于將自己培養(yǎng)為知識產權專門人才。而現在高校的知識產權教育大多采用獨立開課、深入教學的方式[3]。這種單一的教學模式更適合于培養(yǎng)專門的知識產權人才，而并不適合于在所有理工科學生中普及知識產權知識，最終導致浪費人力物力卻達不到最佳效果。

3 解決方案

針對上述問題，我們嘗試了針對生物醫(yī)學等理工農醫(yī)科學生新的兩步法教學模式(圖1)。在這一教學模式下，知識產權課程的教學分為兩個階段：首先是啟蒙教育階段，這一階段針對所有的理工科學生，整合熱門技術的講解與知識產權教育。比如，遺傳學是生物醫(yī)學的重要基礎性學科，我們可以依托遺傳學等專業(yè)課程以及相應的專業(yè)課教師，講解與相應課程有關的熱門技術進展以及相關的知識產權保護案例。學生在這一階段將了解自己是否對知識產權感興趣。感興趣的學生可以進入下一階段的學習，其他的學生也獲得了知識產權保護的基本知識。第二階段是深入研修階段，這一階段只針對對知識產權感興趣的理工科學生，他們將系統(tǒng)地學習知識產權，為培養(yǎng)復合型人才奠定基礎。

這種教學模式解決了在生物醫(yī)學等理工科開設知識產權課程的諸多問題。就教材而言，啟蒙階段的教材都是最新的熱門技術及相關的知識產權保護案例。它們與教材互補，理工科學生可能更容易接受，避免了一般知識產權教材相對枯燥和與具體專業(yè)脫節(jié)的問題。任課教師的選擇方面，啟蒙階段的教師可以選用經過知識產權短期培訓的專業(yè)課教師。他們都具有較強的專業(yè)知識，知識產權方面的知識容易在短期內培訓獲得。這種培訓既對專業(yè)課教師自身的科研有極大的幫助，也使得他們可以兼職作為生物醫(yī)學學科的知識產權教師，為學生進一步研修知識產權課程打下基礎。

與以往知識產權課程比較，這種教學模式獨特的優(yōu)勢為：(1) 現有熱門技術受到準科研工作者的廣泛關注，以其為例講解知識產權保護，沖擊力強，使他們認識到知識產權保護的重要性、必要性以及緊迫性；(2) 在兩階段分步走的教學模式下，知識產權課程的教師隊伍更加充裕，也可以基本滿足學生的知識需求；(3) 這種模式下可以穩(wěn)步有效拓寬學生的就業(yè)選擇面。

圖1 知識產權兩步法教學模式示意圖

4 以CRISPR/Cas9專利為例的知識產權教學

舉例來說，2014年4月15日，麻省理工學院-哈佛大學博德研究所獲得的基于CRISPR/Cas9系統(tǒng)的基因編輯技術的專利保護就是一個很好的將知識產權與遺傳學教學整合，作為知識產權啟蒙教育的良好契機。CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)是細菌基因組內存在的成簇、規(guī)律間隔的短回文重復序列，Cas(CRISPR-associated)是CRISPR位點附近的相關基因。一些Cas蛋白的功能已經明確，如：核酸酶、解旋酶、聚合酶以及DNA和RNA結合蛋白。它們所組成的CRISPR/Cas系統(tǒng)具有降解、防御外來DNA的功能，是細菌以及古菌的獲得性免疫防御系統(tǒng)[4～6]。2007年，丹麥Danisco公司 Rodolphe Barrangou領導的研究小組首次證實CRISPR/Cas系統(tǒng)作為細菌免疫系統(tǒng)的功能[7]。2012年，加州大學伯克利分校的 Doudna等與瑞典于默奧大學的科學家Charpentier合作提出可以利用CRISPR/ Cas9系統(tǒng)對 DNA進行編輯[8]。2013年初，Broad研究所的Feng Zhang首次使用CRISPR/Cas9系統(tǒng)對多個哺乳動物基因組進行多位點編輯[9]。自此之后，利用CRISPR/Cas或CRISPR/Cas9系統(tǒng)進行基因組改造的技術蓬勃發(fā)展。國內大量研究機構也利用此系統(tǒng)對不同的物種進行了基因組改造，例如：中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所高彩霞課題組用此技術改造了水稻和小麥基因組[10]；北京大學魏文勝則基于CRISPR/Cas9系統(tǒng)開發(fā)了慢病毒特異性人源細胞文庫[11]。CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一種簡單、有效的基因組編輯技術，在基因治療以及個體化醫(yī)藥中有廣泛的應用前景[12]。這些全球競爭火爆的最新科學技術，可以激發(fā)學生的興趣和熱情，遺傳學教材不會編入，可作為遺傳學課程的額外知識講座。與此同時，具有一定知識產權背景的授課教師便可考慮將這種最新技術的專利申請狀況介紹給學生，將知識產權與遺傳學教學進行無縫整合。

有關該技術的全球專利爭奪戰(zhàn)剛開始，表1為已經公開或者授權的相關專利。最早揭示間隔序列與細菌免疫相關性的 Danisco公司小組申請了數個CRISPR與細菌分型、細菌檢測、細菌修飾和增加細菌對噬菌體抗性的專利，但未涉及利用這一系統(tǒng)進行基因組編輯。例如，專利EP2336362的權利要求通過引入一個或數個 Cas基因或蛋白以及相應的CRISPR序列來調控細菌對噬菌體耐受的方法。第一個將 CRISPR/Cas用來編輯基因組的專利申請來自加州大學和奧地利維也納大學的聯合申請，該專利(WO2013176772)的權利要求將 CRSIPR/Cas9系統(tǒng)課題組

用于基因組特定靶基因或基因鎖編碼多肽的位點特異性修飾。2014年4月，美國專利商標局授權了 Broad 研 究 所 Feng Zhang 等 人 的 專利(WO2014018423)，該專利的權利要求涉及使用經修飾的或工程改造的CRISPR/Cas系統(tǒng)來實現特定基因的可控表達(激活/增強/終止或抑制)，是第一份將一整套CRISPR/Cas9系統(tǒng)載體和操作方法包括在內的專利。與CRISPR/Cas系統(tǒng)有關的專利也將不斷增加。

與CRISPR/Cas系統(tǒng)有關的可專利性(Patentable)領域較寬。(1) 研究工具領域。CRISPR/Cas系統(tǒng)是新技術，但也有許多值得改進之處。改進之處也可能申請獲得新專利保護。(2) 基因或蛋白領域。CRISPR/ Cas系統(tǒng)是一種可以改造基因的技術。那些通過CRISPR/Cas技術獲得的突變DNA或蛋白的某些部分也可能獲得專利保護。(3)植物、動物以及微生物領域。通過CRISPR/Cas技術介導的基因突變、缺失或插入可以獲得具有一定功能的新生物，如果不違反生物倫理規(guī)范，滿足專利法條件，也可能獲得專利。

表1 CRISPR相關的部分重要專利

針對CRISPR/Cas技術這一案例，在我們提出的知識產權兩步法教學模式下，所設計的教學方案如下。

知識產權的啟蒙教育階段：主要依托經過一定培訓的遺傳學等生物醫(yī)學教師以及遺傳學等專業(yè)課課堂，教師在講解CRISPR/Cas技術的同時便滲透講解相關的知識產權保護案例。這一階段的學習主要針對所有的并無知識產權背景的生物醫(yī)學學生，既教育學生具有了基本的知識產權保護意識，也為對知識產權感興趣的學生進一步的學習打下了基礎。

知識產權教育的深入研修階段：主要依托專門的知識產權教師以及專門開設的知識產權課堂，這一階段的學習主要針對具有一定知識產權背景的理工科學生，主要培養(yǎng)知識產權專門人才。CRISPR/Cas系統(tǒng)僅僅是眾多最新生物醫(yī)學熱門技術中的一個例子。對其他熱門技術的調研、開發(fā)以及教材的整合編寫是將來值得努力的方向。

[1] 張永偉, 房曉軍. 理工科專業(yè)學位研究生知識產權教育.中國高校科技, 2014, (5): 64-65.

[2] 陳美章. 中國高校知識產權教育和人才培養(yǎng)的思考. 知識產權, 2006, 16(1): 3-10.

[3] 李大力. 高校專業(yè)教學中的知識產權教育. 技術與創(chuàng)新管理, 2013, 34(2): 147-149.

[4] 李君, 張毅, 陳坤玲, 單奇?zhèn)? 王延鵬, 梁振, 高彩霞. CRISPR/Cas系統(tǒng):RNA靶向的基因組定向編輯新技術.遺傳, 2013, 35(11): 1265-1273.

[5] 李鐵民, 杜波. CRISPR-Cas系統(tǒng)與細菌和噬菌體的共進化. 遺傳, 2011, 33(3): 213-218.

[6] He LM, Fan XY, Xie JP. Comparative genomic structures of Mycobacterium CRISPR-Cas. J Cell Biochem, 2012, 113(7): 2464-2473.

[7] Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, Romero DA, Horvath P. CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science, 2007, 315(5819): 1709-1712.

[8] Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable Dual-RNA-Guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 2012, 337(6096): 816-821.

[9] Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, Hsu PD, Wu XB, Jiang WY, Marraffini LA, Zhang F. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science, 2013, 339(6121): 819-823.

[10] Shan QW, Wang YP, Li J, Zhang Y, Chen KL, Liang Z, Zhang K, Liu JX, Xi JJ, Qiu JL, Gao CX. Targeted genome modification of crop plants using a CRISPR-Cas system. Nat Biotechnol, 2013, 31(8): 686-688.

[11] Zhou YX, Zhu SY, Cai CZ, Yuan PF, Li CM, Huang YY, Wei WS. High-throughput screening of a CRISPR/Cas9 library for functional genomics in human cells. Nature, 2014, 509(7501): 487-491.

[12] Hsu PD, Lander ES, Zhang F. Development and applications of CRISPR/Cas9 for genome engineering. Cell, 2014, 157(6): 1262-1278.

(責任編委: 高彩霞)

Intellectual property education exemplified by the patents on the CRISPR/Cas9 system

Xiangyu Fan1,2, Guojian Liao3, Jianping Xie1

1. Institute of Modern Biopharmaceuticals, State Key Laboratory Breeding Base of Eco-Environment and Bio-Resource of the Three Gorges Area, Key Laboratory of Eco-environments in Three Gorges Reservoir Region, Ministry of Education, School of Life Sciences, Southwest University, Beibei, Chongqing 400715, China;
2. School of Biological science and technology, University of Jinan, Jinan 250022, China;
3. Institute of Modern Biopharmaceuticals, School of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Beibei, Chongqing 400715, China

With the accelerated globalization of the world economies, the role of intellectual property in the the competition is increasingly important. The universities are important base to instill the intellectual propertyawareness to the young generation. However, current model of intellectual property education cannot meet the needs of undergraduates. In this paper, we take the first patent issued for CRISPR/Cas9 system as a teaching example, and together with personal teaching experience in biomedicine related intellectual property, we propose a new way for intellectual property education which consists of two stages: enlightenment stage and in-depth training stage. In the former stage, we integrate the intellectual property education with the basic major courses. In the latter stage, students are encouraged to devote into intellectual property related career. This model can somehow solve the the current shortage of qualified teachers for biotechnology related intellectual property education and will facilitate the popularization of intellectual property in college students. Since genetics plays a pivotal role in biomedicine, this effort is illustrated by the novel genome editing technology based on the CRISPR/Cas9 system, which is one hotspot of recent studies. The trajectory of CRISPR/Cas9 from basic microbial genetics discovery to major tools for genome editing exeplified the essence of biomedicine related intellectual property education.

intellectual property; biomedical education; the CRISPR-Cas system

2014-09-03;

2014-09-18

重慶市教委研究生教改項目“全球視野高層次人才培養(yǎng)的區(qū)域性跨院校支撐平臺”(編號：YJG123104)，重慶市教委研究生優(yōu)質課程《高級微生物學》，西南大學本科生教改項目(編號：2013JY201)，教育部新世紀優(yōu)秀人才資助計劃(編號：NCET-11-0703)，國家自然科學基金(編號：81371851, 81071316, 81271882, 81301394)和中央高?；究蒲袠I(yè)務費(編號：XDJK2011D006, XDJK2012D011, XDJK2012D007, XDJK2013D003，XDJK2014D040)資助。

樊祥宇，博士，講師，研究方向：分枝桿菌噬菌體功能基因組學。E-mail: fxysnd@126.com

謝建平，博士，研究員，研究方向：人類重要致病菌的致病耐藥機理和新干預措施研發(fā)。Tel: 86-23-68367108; E-mail: georgex@swu.edu.cn

10.3724/SP.J.1005.2014.1269

時間: 2014-10-8 10:07:43

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141008.1007.004.html