二甲雙胍與格列美脲對(duì)早期糖尿病腎病患者纖溶酶原活性的作用

郭冠芬　張秀薇　劉玉華等

[摘要] 目的 探討二甲雙胍、格列美脲對(duì)早期糖尿病腎病患者組織纖溶酶原激活劑（t-PA）及纖溶酶原激活物抑制劑-1（ PAI-1）水平的影響。 方法 60例早期糖尿病腎病患者分為兩組，分別接受格列美脲、二甲雙胍治療，比較兩組治療3個(gè)月前后患者血糖控制情況及血t-PA、PAI-1水平的變化。 結(jié)果 與治療前相比，治療后兩組患者的FPG、HOMA指數(shù)均明顯下降， 血T-PA水平明顯升高，同時(shí)血PAI-1水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 二甲雙胍、格列美脲對(duì)早期糖尿病腎病患者除改善血糖控制外，還能改善患者的纖溶系統(tǒng)功能。

[關(guān)鍵詞] 格列美脲；二甲雙胍；糖尿病腎?。焕w溶酶原激活劑抑制物-1；組織纖溶酶原激活劑

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）11-0138-02

[Abstract] Objective To study the effects of metformin and glimepiride on tissue-type plasminogen activator（t-PA ）and plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1） in early diabetic nephropathy（DN） patients. Methods Sixty DN patients were divided into two groups and received glimepiride or metformin trearment respectively for 3 months. The glycemic control and the level of serum t-PA and PAI-1 before and 3 months after treatment were observed. Results After 3 months with metformin or glimepiride treatment， the FPG level and HOMA index were significantly lower， and there was significant promotion in the level of serum t-PA and reductions in the level of serum PAI-1. Conclusion Both glimepiride and metformin can improve glycemic control and plasminogen activity in early DN patients.

[Key words] Glimepiride； Metformin； Diabetic nephropathy； Plasminogen activator inhibitor 1；Tissue-type plasminogen activator

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，已成為西方國(guó)家終末期腎病最常見(jiàn)的病因[1]。有文獻(xiàn)指出，糖尿病腎病可出現(xiàn)低纖溶狀態(tài)，主要是因?yàn)槔w溶酶原激活劑抑制物1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）增高所致[2]。格列美脲及二甲雙胍是兩類(lèi)不同的降糖藥物，有研究指出，格列美脲及二甲雙胍均能夠改善糖尿病患者的纖溶功能[3，4]。因此，本研究選擇早期DN患者為研究對(duì)象，以探討格列美脲及二甲雙胍對(duì)DN患者纖溶酶原活性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月～2013年6月在本院診斷的60例DN患者，均為內(nèi)分泌科患者，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并參照國(guó)際通用Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床診斷為DNⅠ、Ⅱ期（尿蛋白排泄率<20μg/min），兩組患者就診前均口服α-糖苷酶抑制劑等藥物，拒絕使用胰島素，空腹血糖控制在（7.8～9.8）mmol/L。全部患者1個(gè)月內(nèi)均未使用抗凝、促纖溶類(lèi)藥物，均除外泌尿系感染、腎炎、心力衰竭及其他嚴(yán)重軀體疾病。其中男38例，女22例，年齡（53.1±10.6）歲，糖尿病病程（7.7±3.6）年。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有受試者入組后均禁食8～12h，第二天早晨7點(diǎn)時(shí)空腹取靜脈血，測(cè)空腹血糖（FPG）、胰島素水平、組織纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和PAI-1濃度。血糖及胰島素檢測(cè)在本院臨床檢驗(yàn)中心完成。t-PA、PAI-1活性測(cè)定采用發(fā)色低物法。采用HOMA （homeostasis model assessment）指數(shù)作為評(píng)價(jià)胰島素抵抗的指標(biāo)，該指標(biāo)的計(jì)算公式為：胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5[5]。60例DN患者隨機(jī)分為兩組，每組30例，兩級(jí)患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。全部病例合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及α-糖苷酶抑制劑治療等。格列美脲組給予亞莫利，每次1～4mg，每天1次，早餐前服用，共3個(gè)月；二甲雙胍組給予二甲雙胍0.5mg，每天1～4次，共3個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)以（x±s）表示，兩組治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間的均值比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、糖尿病病程、FPG及HOMA指數(shù)均無(wú)明顯差異（P>0.O5），治療前兩組的血t-PA及PAI-1水平也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。經(jīng)3個(gè)月治療后，兩組患者的FPG較治療前均明顯下降（t1=2.980，t2=2.892，P均<0.01），但兩組間FPG比較無(wú)明顯差異（t=0.625，P>0.O5）；兩組HOMA指數(shù)較治療前均明顯下降（t1=3.236，t2=3.358，P均<0.01），但兩組間比較卻無(wú)顯著差異（t=0.611，P>0.05）。兩組治療后纖溶系統(tǒng)指標(biāo)t-PA活性有明顯上升（t1=3.372，t2=3.015，P均<0.01），但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.581，P>0.05）；PAI-1明顯下降（t1=4.524，t2=4.621，P均<0.01），但兩組間亦無(wú)顯著差異（t=0.608，P>0.05）。見(jiàn)表1。endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類(lèi)長(zhǎng)效降糖藥，它不僅促進(jìn)第二時(shí)相的胰島素分泌，而且促進(jìn)第一時(shí)相的胰島素分泌，增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍通過(guò)抑制肝臟糖異生、促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用等機(jī)制降低血糖。本研究結(jié)果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評(píng)價(jià)胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對(duì)DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴(yán)重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細(xì)血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關(guān)外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關(guān)[6]。機(jī)體通過(guò)纖溶系統(tǒng)清除血管內(nèi)形成的纖維蛋白，但又通過(guò)抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過(guò)高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時(shí)溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對(duì)維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進(jìn)纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時(shí)患者血漿PAI-1水平會(huì)升高，這就導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變，加重了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項(xiàng)研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經(jīng)宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)哺乳婦女合并糖尿病時(shí)應(yīng)用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護(hù)患者的腎功能。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wu CJ. Gastroesophageal reflux diease and progressive nephropathy after improving glycemic control in an adolesoent with diabetic dwarfism[J]. Diabetes Care，2002，25（2）：401-402.

[2] 張鐘琪，王亞平，劉持善，等.糖尿病腎病纖溶系統(tǒng)功能的變化[J]. 醫(yī)師進(jìn)修雜志，1996，12：22-23.

[3] 顧經(jīng)宇，劉超. 妊娠及哺乳婦女合并糖尿病時(shí)應(yīng)用二甲雙胍的新認(rèn)識(shí)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28（12）：1089-1090.

[4] 黃艷紅，許丹焰，趙水平，等. 格列美脲和格列苯脲治療初診2型糖尿病患者時(shí)對(duì)心血管危險(xiǎn)因素影響的對(duì)比研究[J]. 嶺南心血管病雜志，2011，17（1）：44-47.

[5] 張家慶. HOMA2-IR是個(gè)較好的胰島素抵抗指數(shù)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

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[7] ASO Y. Plasminogen activator inhibitor（ PAI） -1 in vascular inflammation and thrombosis[J]. Front Biosci， 2007， 12：2957-2966.

[8] Goldberg HJ，Scholey J，fantus IG，et a1. Glucosamine activates the plasminogen activator inhibitor 1 gene promoter through Sp1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells[J]. Diabetes，2000，49（5）：863-871.

[9] He G，Bruun JM，Lihn AS，et a1. Stimulation of PAI-1 and adipokines by glucose in human adipose tissue in vitro[J]. Biochem and Biophy Res Commun，2003，310（3）：878-883.

[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對(duì)初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

（收稿日期：2014-01-06）endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類(lèi)長(zhǎng)效降糖藥，它不僅促進(jìn)第二時(shí)相的胰島素分泌，而且促進(jìn)第一時(shí)相的胰島素分泌，增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍通過(guò)抑制肝臟糖異生、促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用等機(jī)制降低血糖。本研究結(jié)果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評(píng)價(jià)胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對(duì)DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴(yán)重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細(xì)血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關(guān)外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關(guān)[6]。機(jī)體通過(guò)纖溶系統(tǒng)清除血管內(nèi)形成的纖維蛋白，但又通過(guò)抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過(guò)高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時(shí)溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對(duì)維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進(jìn)纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時(shí)患者血漿PAI-1水平會(huì)升高，這就導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變，加重了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項(xiàng)研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經(jīng)宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)哺乳婦女合并糖尿病時(shí)應(yīng)用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護(hù)患者的腎功能。

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[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對(duì)初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

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3 討論

格列美脲是第三代磺脲類(lèi)長(zhǎng)效降糖藥，它不僅促進(jìn)第二時(shí)相的胰島素分泌，而且促進(jìn)第一時(shí)相的胰島素分泌，增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍通過(guò)抑制肝臟糖異生、促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用等機(jī)制降低血糖。本研究結(jié)果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評(píng)價(jià)胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對(duì)DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴(yán)重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細(xì)血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關(guān)外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關(guān)[6]。機(jī)體通過(guò)纖溶系統(tǒng)清除血管內(nèi)形成的纖維蛋白，但又通過(guò)抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過(guò)高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時(shí)溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對(duì)維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進(jìn)纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時(shí)患者血漿PAI-1水平會(huì)升高，這就導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變，加重了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項(xiàng)研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經(jīng)宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)哺乳婦女合并糖尿病時(shí)應(yīng)用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護(hù)患者的腎功能。

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[5] 張家慶. HOMA2-IR是個(gè)較好的胰島素抵抗指數(shù)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

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[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對(duì)初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

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