抗腫瘤藥物對老年人的心臟毒性作用及防治方法

程志祥 魯翔

隨著我國人口老齡化，腫瘤發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢，≥60歲老年人腫瘤患病率已占到腫瘤總患病率的50%以上。在美國，惡性腫瘤是60～79歲老年人死亡的主要原因［1］。老年腫瘤患者(通常指≥60歲)，由于心肺功能差、基礎疾病多、對治療的耐受性差，更容易在腫瘤治療中發(fā)生心臟毒性不良反應，干擾腫瘤的正常治療過程，嚴重影響患者的生活質量和總生存期。因而，如何安全有效地對老年腫瘤患者使用具有心臟毒性的抗腫瘤藥物顯得尤為重要。本文擬就抗腫瘤藥物對老年人的心臟毒性作用及防治進展作一綜述。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性作用

1.1 抗腫瘤藥物(antineoplastic)概念抗腫瘤藥物是指能夠防止腫瘤細胞的發(fā)育、成熟或擴散的藥物，主要包括傳統(tǒng)的化療藥物、現代的生物制劑(如分子靶向藥物等)等。

1.2 抗腫瘤藥物心臟毒性概念 抗腫瘤藥物心臟毒性指接受某些抗腫瘤藥物治療的患者，由于藥物對心肌的毒性作用，引起的心律失常、心臟收縮或舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴大的心臟病變。在臨床上，年齡太小或年齡太大的患者，更容易發(fā)生抗腫瘤藥物心臟毒性作用，但其防治方法，各年齡組無明顯差異［2-3］。

1.3 抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生機制［4-6］

1.3.1 藥物直接作用于心臟:一些化療藥物能夠直接作用于心臟，引起心臟毒性作用。蒽環(huán)類藥物能夠損傷線粒體、影響ATP產生、促進自由基產生和誘導細胞凋亡。蒽環(huán)類藥物還通過neuregulin 1β信號通路，引起肌原纖維紊亂。阿霉素通過干擾拓撲異構酶II-β引起心臟毒性。阿霉素還顯著下調心肌中賴氨酸、精氨酸、β-丙氨酸、纈氨酸、絲氨酸等氨基酸水平，可能是其心臟毒性機制之一。紫杉類藥物作用于亞細胞器引起心臟毒性，或大量釋放組胺，導致傳導障礙和心律失常。5-氟尿嘧啶對血管內皮細胞有直接毒性作用，并作用于蛋白激酶C，導致冠狀動脈痙攣和內皮依賴性血管收縮，產生心臟毒性作用。

1.3.2 影響凝血系統(tǒng):一些化療藥物損傷內皮細胞，激活凝血級聯反應，導致血液凝固、血栓形成和血栓栓塞事件發(fā)生，如沙利度胺和來那度胺可引起嚴重的出血和動脈血栓栓塞。烷基化劑、血管生成抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等可引起靜脈血栓。順鉑能夠引發(fā)血小板聚集和血栓形成，并激活血小板花生四烯酸通路，導致血栓增加。血管生成抑制劑能夠破壞血管內皮細胞的功能或完整性。1.3.3 引起高血壓:血管生成抑制劑能夠抑制一氧化氮(NO)合酶活性，導致NO產生減少，引起血管收縮、周圍血管阻力和血壓明顯增加。此外，內皮細胞NO合酶活性下降可能會刺激纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達，導致高血壓風險增加。

1.3.4 引起心律失常:一些化療藥物作用于HERG鉀離子通道，導致鉀內流快速下降，引起QT間期延長。紫杉類藥物通過釋放組胺或直接作用于浦肯野系統(tǒng)，產生變時性作用。多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑、依托泊甙或高劑量糖皮質激素可能通過相關炎癥過程引起心房纖顫增加，這些患者血清中C-反應蛋白明顯升高。

1.4 抗腫瘤藥物心臟毒性的分類［4］抗腫瘤藥物心臟毒性作用通常有3種分類方法:

1.4.1 根據心臟毒性作用發(fā)生的快慢分類:(1)急性或亞急性心臟毒性作用:腫瘤治療2周內發(fā)生的心臟毒性作用，如心室復極異常、心電圖QT間期改變、室上性和室性心律失常、急性冠脈綜合征、心包炎等。(2)慢性或遲發(fā)性心臟毒性作用:腫瘤治療結束后1年內(慢性)或1年后(遲發(fā)性)發(fā)生的心臟毒性作用，如無癥狀的左心功能不全，可導致嚴重的充血性心力衰竭，甚至引起患者死亡。

1.4.2 根據心臟毒性作用是否可逆分類:(1)Ⅰ型損傷:傳統(tǒng)的抑制細胞生長藥物，尤其是蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺、紫杉類等，造成的心肌損害通常是不可逆的，與心源性死亡有關。(2)Ⅱ型損傷:新型的抗腫瘤藥物，特別是調控信號通路的藥物，常引起動脈高血壓、心律失常、左心功能不全、心臟衰竭等心血管不良反應，但這種心臟毒性似乎是可逆的，與細胞休眠或心肌頓抑有關。

1.4.3 根據心臟毒性作用臨床表現分類:(1)化療直接細胞毒性作用和相關的心臟收縮功能障礙。(2)心肌缺血。(3)心律失常(尤其是QT間期延長藥物誘導的尖端扭轉)。(4)心包炎。(5)化療引起的復極異常。

1.5 抗腫瘤藥物心臟毒性的評估 抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床表現主要有胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、左室射血分數(LVEF)下降以及心肌酶譜的變化，甚至導致致命性的心力衰竭，可以通過臨床癥狀結合心電圖、超聲心動圖、同位素掃描等檢查進行診斷。

目前，臨床上多采用美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級或美國國家癌癥研究所不良事件評定標準(the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)進行心臟毒性分級的評定。心臟毒性的檢測方法主要有心電圖、超聲心動圖、心內膜心肌活檢(EMB)、心肌酶譜、血清肌鈣蛋白、腦鈉肽等，各有優(yōu)缺點。心電圖和心肌酶譜檢測為目前臨床常規(guī)檢測項目，但缺乏特異性。超聲心動圖的LVEF和縮短軸分數(FS)是常用的監(jiān)測方法，可以區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要意義。EMB是公認的評估藥物性心臟毒性最敏感、最特異的方法，但考慮其為有創(chuàng)性檢查，臨床應用受到限制。

2 具有心臟毒性的抗腫瘤藥物

2.1 常見的具有心臟毒性的抗腫瘤藥物 引起心臟毒性的常見抗腫瘤藥物有蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物、分子靶向藥物曲妥珠單抗、抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗等［4，7-8］(見表 1)。雖然聯合抗腫瘤治療可以增強抗腫瘤療效，但也會導致心臟毒性增加，臨床上應予充分重視。

表1 常見抗腫瘤藥物的心臟毒性作用及發(fā)生率

2.2 藥物性心臟毒性相關風險因子藥物性心臟毒性相關風險因子主要有藥物累積劑量、藥物每次治療劑量、藥物給藥速度、預先存在的心臟病、有冠心病或充血性心力衰竭家族性風險、高血壓、糖尿病、縱隔放療、年齡、女性、聯合其他心臟毒性藥物等［7］。

3 常見抗腫瘤藥物對老年人的心臟毒性作用

3.1 蒽環(huán)類藥物 以阿霉素、表阿霉素等蒽環(huán)類藥物為基礎的聯合化療方案常常是一線治療惡性腫瘤的經典金標準方案。蒽環(huán)類藥物與其他化療藥物、分子靶向藥物的聯合應用可使多種惡性腫瘤得到緩解及治愈。蒽環(huán)類藥物最主要的不良反應是心臟毒性，呈進展性與不可逆性，沒有絕對的安全劑量［9］，因而早期監(jiān)測和提前預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性可能與產生的自由基直接有關［10］。

美國心臟協會(AHA)推薦，蒽環(huán)類藥物治療時，要密切監(jiān)測心功能。監(jiān)測、防治由化療所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心血管醫(yī)生的密切合作，遵循化療藥物(尤其是蒽環(huán)類藥物)心臟毒性的監(jiān)測規(guī)范或防治指南。治療期間及治療后應密切監(jiān)測心功能，及早預防蒽環(huán)類心臟毒性。

減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略包括:采用心臟毒性藥物治療前，充分評估心臟毒性的風險。調整用藥劑量或方案，加強監(jiān)測心功能，采用其他劑型(如脂質體劑型)等。右丙亞胺(DEX)是唯一可以有效預防蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的藥物，目前已在美國、歐盟等臨床上廣泛應用。

3.2 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是抗Her2的單克隆抗體，用于治療Her2過度表達的轉移性乳腺癌。曲妥珠單抗的心臟毒性主要表現為左心室收縮能力的下降，不一定有心力衰竭的癥狀。大多數情況下當曲妥珠單抗停用后，心臟毒性可以逆轉，可以用常規(guī)醫(yī)療手段來解救。曲妥珠單抗引起心臟毒性的確切機制并不清楚，其毒性與劑量無關。

在臨床試驗中，約有2% ～7%使用曲妥珠單抗的患者會出現心臟方面的問題，包括高血壓、動脈栓塞、充血性心力衰竭或LVEF降低。單藥曲妥珠單抗充血性心衰發(fā)病率是7%，與紫杉醇聯合時上升到11%，與蒽環(huán)類藥物聯合時，發(fā)病率最高可達28%。年齡增加或同時使用蒽環(huán)類藥物，可使曲妥珠單抗的心臟毒性明顯增加，而使用過蒽環(huán)類藥物、接受過胸壁放療或既往有心功能異?？稍黾影l(fā)生曲妥珠單抗心臟毒性的風險。

患者在腫瘤治療過程中一旦出現心功能障礙應立即采用常規(guī)的心力衰竭治療措施加以處理，如使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、強心苷等。通過積極的治療，大部分心功能障礙的患者都能得到明顯的改善，并可以繼續(xù)接受治療。對于在接受治療以前已有心力衰竭癥狀的高血壓、冠心病患者，醫(yī)生應仔細評估患者的風險/利益比以決定是否使用曲妥珠單抗。

3.3 紫杉類藥物(紫杉醇/多西紫杉醇)

紫杉烷類藥物(如紫杉醇)是從紅豆杉目植物中提取的一種針對實體瘤的化療藥物。大多數情況下，紫杉醇誘導的心臟毒性主要是亞臨床竇性心動過緩(約30%)，但紫杉醇可引起伴暈厥的心臟傳導阻滯、室上性或室性心律失常，以及心肌缺血等［11］。多西紫杉醇的心臟毒性比紫杉醇要小。

3.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，在治療慢性粒細胞白血病、腎細胞癌及胃腸道間質瘤中有明顯優(yōu)勢。在臨床試驗中，舒尼替尼引起的高血壓發(fā)生率為5% ～24%(其中3級為2% ～8%)［12］。對常規(guī)治療舒尼替尼引起的心力衰竭有效，但LVEF顯著降低的患者，腫瘤治療結束后還應密切監(jiān)測［13］。Chintalgattu 等［14］利用小鼠模型，發(fā)現舒尼替尼作用于冠狀動脈微血管周細胞上血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，從而引起心臟毒性作用。PDGFR抑制劑CP-673451能夠模擬相似的作用，沙利度胺則可以防治舒尼替尼的心臟毒性作用。

3.5 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是針對血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，目前應用于結直腸癌、腎癌、肺癌、惡性膠質瘤等腫瘤的治療。貝伐珠單抗與心力衰竭、動脈血栓栓塞事件或靜脈血栓栓塞等相關，并可誘發(fā)嚴重的高血壓。在臨床試驗中，大約9.2%的患者會發(fā)生3～4級重度高血壓，而腦病或顱內出血等高血壓危象比較罕見。老年人或先前有動脈血栓事件的患者更容易發(fā)生心臟毒性。貝伐珠單抗可增加化療相關性缺血性心臟病的發(fā)生［15］。研究結果提示，貝伐珠單抗的心臟毒性是可逆的，若其他藥物療效不佳，可考慮重新開始貝伐珠單抗治療，但應密切監(jiān)測心臟毒性。

4 抗腫瘤藥物心臟毒性作用的防治

一些抗腫瘤藥物由于其心臟毒性，嚴重影響和限制了這些藥物的臨床應用，再加上老年腫瘤患者群體的特殊性，做好抗腫瘤藥物對老年人心臟毒性作用的防治至關重要。美國《NCCN老年腫瘤指南》著重闡述了蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗心臟毒性不良反應及其防治，中國抗癌協會則專門制定了一個《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》。美國莫菲特腫瘤中心網站(http://eforms.moffitt.org/crashScore.aspx)提供了利用老年患者化療風險評估表(CRASH)進行化療風險的在線評估。

對于藥物性心臟毒性的治療，Cardinale等［16］建議，接受大劑量化療的患者同時進行ACEI治療，可明顯降低心臟后負荷、收縮期室壁張力，提高心臟輸出量，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發(fā)生結果。Seicean等［17］研究發(fā)現，連續(xù)使用β-受體阻滯劑可降低使用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的乳腺癌患者心力衰竭發(fā)生率。Kalam等［18］認為，預防性應用右丙亞胺、β-受體阻滯劑、他汀類藥物或血管緊張素拮抗劑，可降低化療引起的心臟毒性作用。Crone等［8］認為，對于藥物性心臟毒作用的治療，可用ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β-受體阻滯劑治療心力衰竭，用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療高血壓，ACEI治療心肌病，用ACEI(依那普利)和 β-受體阻滯劑(卡維地洛)治療心功能不全，用華法林或低分子量肝素治療血栓栓塞。Tan等［19］用代謝組學方法研究阿霉素心臟毒性，發(fā)現阿霉素能夠引起小鼠心臟中16種代謝生物標志物升高，8種代謝生物標志物下降，中藥四逆湯(SND)能夠逆轉這些代謝生物標志物的改變，可用于治療阿霉素心臟毒性。Andreadou等［20］應用代謝組學方法，發(fā)現阿霉素能夠引起大鼠心肌中乙酸和琥珀酸水平增加，支鏈氨基酸水平減少，用橄欖苦苷(Oleu)能夠完全逆轉這些改變。Cong等［21］應用代謝組學方法，發(fā)現連續(xù)應用吡柔比星會導致嚴重的細胞能量代謝紊亂。Vejpongsa等［22］研究發(fā)現，拓撲異構酶2β(Top2β)可以用來預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用，抑制或清除Top2β可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用。Gharanei等［23］研究發(fā)現，阿霉素能顯著增加心肌細胞中 p-Akt，p-Erk 1/2，p-Drp1和p-p53表達，線粒體分裂抑制劑Mdivi-1能夠防止阿霉素的心臟毒性作用而不影響其抗腫瘤作用。

5 小結

對診斷明確的老年腫瘤患者，在治療前一定要進行綜合評估，包括腫瘤評估、心血管評估、心臟毒性風險評估、老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment，CGA)等，腫瘤治療開始后應密切監(jiān)測心血管功能，及時做好相應的處理，腫瘤治療結束后應做好長期隨訪?？偟闹委熢瓌t是合適的人、適合的藥、得當的用量和正確的用法，使其治療獲益最大化。相信隨著以老年腫瘤患者為研究對象的臨床研究越來越多，我們會有更多更好的循證醫(yī)學證據來指引抗腫瘤藥物應用的臨床決策。

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