靶向乳腺癌耐藥蛋白逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥：研究進(jìn)展與藥物開發(fā)

于存治，戚新明，任 進(jìn)

（中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥物安全評(píng)價(jià)研究中心，上海 201203）

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，化療是腫瘤治療的重要手段。但在化療過程中人們也會(huì)面臨許多問題，其中腫瘤耐藥嚴(yán)重影響了化療成功率。多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是經(jīng)某一種藥物誘發(fā)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)其它多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。多種因素導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物交叉耐受，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物外排在其中起著重要的作用［1］。最初研究發(fā)現(xiàn)，參與MDR的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體有P-糖蛋白（P-glycoprotein，ABCB1、P-gp）和多藥耐藥蛋白（multidrug resistance protein，ABCC、MRP）。1998年，Doyle等［2］在研究跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體在乳腺癌中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)一種新的ATP依賴的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體。由于該蛋白是在一種乳腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，研究人員將其命名為乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）。蛋白數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，該基因是ABC（ATP binding cassette）轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族中G亞家族的第二個(gè)成員，所以也稱它為ABCG2。BCRP基因定位于人染色體4q22，編碼1個(gè)含有655個(gè)氨基酸的72 ku的蛋白質(zhì)。BCRP蛋白包括1個(gè)核酸結(jié)合區(qū)和6個(gè)跨膜區(qū)，而目前的研究發(fā)現(xiàn)大部分的功能性ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白包括2個(gè)核酸結(jié)合區(qū)和12個(gè)跨膜區(qū)，所以現(xiàn)在一般認(rèn)為BCRP通過形成寡聚物或者同源多聚物發(fā)揮功能。BCRP分布于正常的組織中，參與了多能干細(xì)胞生理功能維持、卟啉和亞鐵血紅素代謝、葉酸穩(wěn)態(tài)維持和激素分泌等生理過程［3］。近期的研究表明，BCRP在阿爾采末癥等疾病的發(fā)生過程中也發(fā)揮重要作用［4］。

BCRP作為一種外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)了多種腫瘤的多藥耐藥性，將BCRP作為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)是解決腫瘤多藥耐藥問題的一個(gè)重要方向，近年來該方面的研究引起了人們的高度關(guān)注，不斷有新的成果發(fā)表。本文從BCRP表達(dá)調(diào)控、亞細(xì)胞定位、能量依賴、轉(zhuǎn)運(yùn)活性抑制等基礎(chǔ)研究方面和針對(duì)BCRP的給藥策略等臨床應(yīng)用方面總結(jié)了關(guān)于靶向BCRP逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的最新研究進(jìn)展，以期為本領(lǐng)域內(nèi)的醫(yī)藥研究工作者提供重要參考。

1 關(guān)于BCRP基礎(chǔ)研究的藥物開發(fā)思路

蛋白發(fā)揮生物學(xué)功能包括轉(zhuǎn)錄翻譯、細(xì)胞定位以及功能活性維持等多個(gè)環(huán)節(jié)，本文將從這些環(huán)節(jié)總結(jié)BCRP的最新研究進(jìn)展。針對(duì)這些方面進(jìn)行藥物開發(fā)可以為逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥提供新的方向與思路。

1．1 BCRP的表達(dá)調(diào)控 近年的研究發(fā)現(xiàn)，多種因子在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平影響了BCRP的表達(dá)（Tab 1），這些研究有助于更好地理解BCRP表達(dá)調(diào)控機(jī)制和在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用。

Tab 1 Factors regulating the expression of BCRP

1.1.1 BCRP表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控研究 BCRP的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控主要分為兩類：（1）影響B(tài)CRP基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平；（2）轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。研究［5］表明褪黑激素可以影響B(tài)CRP啟動(dòng)子的甲基化水平，即褪黑激素處理腦部腫瘤干細(xì)胞會(huì)引起B(yǎng)CRP啟動(dòng)子的甲基化水平增加，進(jìn)而下調(diào)BCRP的表達(dá)，體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，褪黑激素與化療藥物聯(lián)合給藥可以增強(qiáng)化療藥物的藥效。

針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的探究［6］發(fā)現(xiàn)原癌蛋白c-Myc可以作用于BCRP基因的啟動(dòng)子區(qū)進(jìn)而促進(jìn)其表達(dá)，該過程受BCRP啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平影響。與此類似，子宮癌［7］中“刺猬信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄因子Gli1”（hedgehog signaling pathway transcription factor，Gli1）影響了 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體——BCRP、ABCB1的表達(dá)，抑制Gli1的表達(dá)可以下調(diào)BCRP和ABCB1表達(dá)量，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)均存在一段Gli1結(jié)合區(qū)；食管鱗狀細(xì)胞癌［8］中，芳烴受體可以結(jié)合到BCRP啟動(dòng)子的外源物反應(yīng)元件，從而促進(jìn)BCRP表達(dá)上調(diào)。Rosenfeldt等［9］在最近發(fā)表的文章中提到，轉(zhuǎn)錄因子E2F1可以結(jié)合到BCRP啟動(dòng)子區(qū)，特異性地促進(jìn)BCRP的表達(dá)，從而影響腫瘤藥物耐受。上述研究提示我們針對(duì)BCRP轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)調(diào)控，有兩種策略可以應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的腫瘤耐藥：（1）針對(duì)BCRP啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平調(diào)控，在臨床上聯(lián)合應(yīng)用化療藥物與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（5-氮雜-2’-脫氧胞苷等）或者開發(fā)新的表觀遺傳學(xué)修飾小分子［12］；（2）針對(duì)可以上調(diào)BCRP轉(zhuǎn)錄水平的轉(zhuǎn)錄因子，開發(fā)和應(yīng)用相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子抑制劑，如c-myc抑制劑10058-F4等［13］。

1.1.2 BCRP表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控 BCRP轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)機(jī)制日益清晰，近年來BCRP轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究成為熱點(diǎn)。BCRP轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究主要包括RNA結(jié)合蛋白與BCRPmRNA的直接作用以及microRNA的作用等方面。Samanta等［10］在研究胰島素生長(zhǎng)因子mRNA結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factorⅡ mRNA-binding proteins，IMP3）在三陰乳腺癌腫瘤耐藥中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，IMP3可以結(jié)合到BCRP mRNA上進(jìn)而上調(diào)其表達(dá)。

作為近年來發(fā)現(xiàn)的最重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，多個(gè)microRNAs被發(fā)現(xiàn)可以在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控BCRP的表達(dá)。miR-328和miRNA-519c均可以序列依賴性地結(jié)合到BCRPmRNA的3’非翻譯區(qū)域，通過促進(jìn)BCRPmRNA降解或翻譯抑制的機(jī)制來下調(diào)BCRP蛋白表達(dá)［11］。

BCRP轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控研究為我們揭示了兩種逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的腫瘤耐藥的新策略：（1）針對(duì)近年研究熱點(diǎn)RNA結(jié)合蛋白，尋找并開發(fā)與BCRPmRNA結(jié)合的RNA結(jié)合蛋白的小分子抑制劑；（2）尋找可以有效下調(diào)BCRP表達(dá)的microRNAs，加深對(duì)BCRP介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥機(jī)制的理解，而化學(xué)修飾合成microRNAs也是一種潛在并有效的腫瘤耐藥對(duì)抗手段。

1．2 影響B(tài)CRP的亞細(xì)胞定位 作為一種膜蛋白，準(zhǔn)確的亞細(xì)胞定位是BCRP功能發(fā)揮的前提。文獻(xiàn)報(bào)道了多種分子可以影響B(tài)CRP的膜定位，3種PPARγ的激動(dòng)劑（替米沙坦、吡格列酮、羅格列酮）在作用于PTEN／PI3K／Akt信號(hào)通路時(shí)也會(huì)影響B(tài)CRP的功能［14］：增加PTEN蛋白的表達(dá)可以抑制PI3K／Akt信號(hào)通路，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致BCRP從細(xì)胞膜上回到細(xì)胞質(zhì)中，繼而抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)活性以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥。MCF-7細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，CD147會(huì)上調(diào)BCRP的表達(dá)、影響B(tài)CRP的二聚化和細(xì)胞定位［15］。上述研究提示了一種新的靶向BCRP逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物開發(fā)策略，即針對(duì)BCRP的亞細(xì)胞定位，尋找并開發(fā)新的小分子化合物，促使BCRP從細(xì)胞膜脫落至胞質(zhì)或者改變其二聚體結(jié)構(gòu)，抑制其表達(dá)或轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的效果。

1．3 降低BCRP的能量供應(yīng) BCRP屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族，它參與轉(zhuǎn)運(yùn)需要ATP供能，在腫瘤細(xì)胞中ATP主要來源于糖酵解。Nakano等［16］研究了抑制糖酵解對(duì)BCRP功能發(fā)揮的影響，他們使用3-溴丙酮酸抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解降低其ATP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-溴丙酮酸可以明顯提高腫瘤細(xì)胞中藥物的蓄積。重癥綜合性免疫缺陷小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)3-溴丙酮酸與阿霉素共同作用可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

能量代謝紊亂是腫瘤細(xì)胞的常見特征，腫瘤細(xì)胞會(huì)增加糖酵解有關(guān)酶的表達(dá)、提高糖攝取和有氧糖酵解，產(chǎn)生大量ATP和細(xì)胞存活相關(guān)的因子，即瓦博格效應(yīng)（Warburg效應(yīng)），有氧糖酵解的增加是腫瘤細(xì)胞的重要的標(biāo)志［17］。近年來，針對(duì)腫瘤細(xì)胞瓦博格效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤耐藥密切相關(guān)，因此，開發(fā)特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞的糖酵解抑制劑或調(diào)節(jié)劑也是解決腫瘤耐藥問題的一種潛在的有效策略。

1．4 BCRP藥物轉(zhuǎn)運(yùn)活性抑制 BCRP是一個(gè)跨膜蛋白，可以將米托蒽醌、甲氨蝶呤、拓?fù)涮婵?、舒尼替尼等多種臨床常用化療藥物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，在腫瘤多藥耐藥中起到重要的作用。針對(duì)BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)活性進(jìn)行抑制劑或調(diào)節(jié)劑開發(fā)是近年來的研究熱點(diǎn)（Tab 2）。多個(gè)實(shí)驗(yàn)室致力于尋找在功能水平影響B(tài)CRP轉(zhuǎn)運(yùn)活性的藥物，以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排作用，提高胞內(nèi)的藥物蓄積，期望以聯(lián)合用藥的方式逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥。

Tab 2 BCRP inhibitors

Tan等［18］運(yùn)用基于細(xì)胞和微囊膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制分析方法研究了56種天然產(chǎn)物與BCRP之間的相互作用，結(jié)果顯示黃連素、雷公藤紅素、鞣花酸、檸檬苦素等對(duì)BCRP介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)具有明顯的抑制作用。

PI3激酶（PI3K）抑制劑是臨床常用的分子靶向治療藥物。Imai等［19］研究發(fā)現(xiàn)，PI3K激酶抑制劑LY294002可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)活性。另外，該抑制劑也可以抑制另外兩種參與腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生的 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（P-gp、MRP1）的功能。

作為p53激活劑，Nutlin-3a目前正在實(shí)體瘤和白血病模型中進(jìn)行臨床前研究。Nutlin-3a也可以通過影響B(tài)CRP ATPase活性來抑制BCRP功能，最終增加細(xì)胞內(nèi)BCRP底物的蓄積［20］。針對(duì)阿帕替尼的研究［21］也發(fā)現(xiàn)了類似的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：阿帕替尼作為一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑可用于非小細(xì)胞肺癌和胃癌的治療。實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在過表達(dá)ABCC1（P-gp）和BCRP的細(xì)胞中可以通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的ATPase活性逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對(duì)于BCRP ATPase活性的影響具有雙向性，即阿帕替尼在低濃度時(shí)可以提高ATPase活性，當(dāng)阿帕替尼濃度高的時(shí)候會(huì)抑制BCRPATPase活性，但藥物并不會(huì)影響B(tài)CRP等轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)。

越來越多的實(shí)驗(yàn)研究表明，抑制腫瘤增殖或者細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路的藥物會(huì)影響B(tài)CRP的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，這些研究為靶向BCRP逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物研究和開發(fā)提供了新的思路。

2 靶向BCRP的給藥策略的研究進(jìn)展

針對(duì)BCRP的表達(dá)調(diào)控、亞細(xì)胞定位、能量依賴和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)活性等方面的研究讓我們?cè)诟玫乩斫釨CRP的生理功能的同時(shí)，對(duì)BCRP介導(dǎo)的腫瘤耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)也更加全面，這些研究必將為靶向BCRP藥物開發(fā)提供新的理論支持。除了進(jìn)行新型藥物開發(fā)之外，選擇和應(yīng)用更好的臨床給藥策略（Tab 3）對(duì)指導(dǎo)臨床用藥也具有十分重要的意義。

Tab 3 Research on clinicalmedication

2.1 聯(lián)合用藥 索拉非尼可以通過抑制BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)活性，增加伊立替康的胞內(nèi)蓄積，最終增強(qiáng)伊立替康的抗腫瘤效果［22］。Ding等［23］發(fā)現(xiàn)多種黃嘌呤類藥物（咖啡因、茶堿、二羥丙茶堿）可以時(shí)間、劑量依賴地降低細(xì)胞內(nèi)BCRP的表達(dá)，米托蒽醌與黃嘌呤類藥物聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于米托蒽醌單獨(dú)用藥。

2.2 改變制劑的劑型 除了聯(lián)合用藥之外，改變藥物制劑形式也是一種新的用藥嘗試。作為P-gp和BCRP的抑制劑，依克立達(dá)可用于提高腦部的藥物分布，但溶解度低導(dǎo)致的口服生物利用度差等缺點(diǎn)嚴(yán)重限制了依克立達(dá)的作用效果。人們［24］嘗試用微乳劑方法來提高依克立達(dá)的生物利用度，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)依克立達(dá)微乳劑可以抑制P-gp和BCRP的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，口服給藥和腹腔注射給藥結(jié)果進(jìn)一步顯示依克立達(dá)微乳劑可以明顯升高藥物在腦內(nèi)的分布。

2.3 老藥新用 BCRP作為一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體參與了腫瘤多藥耐藥。針對(duì)P-gp、MRP、BCRP等的研究發(fā)現(xiàn)了許多候選物，但是由于藥物毒性、生物利用度等方面的問題，很多候選物并沒有進(jìn)入臨床研究。索拉菲尼可以促進(jìn)BCRP在溶酶體中降解，基于BCRP抑制劑的構(gòu)效關(guān)系模型，研究人員發(fā)現(xiàn)并證實(shí)索拉非尼是一種良好的BCRP抑制劑［25］。在已上市的臨床藥物中尋找可能的BCRP抑制劑可以省略臨床前藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等一系列評(píng)價(jià)，進(jìn)而可大大縮短研發(fā)的時(shí)間和降低研發(fā)成本等，這種老藥新用的藥物開發(fā)策略已經(jīng)越來越受到藥物研發(fā)人員的重視。

3 結(jié)語

BCRP主要分布于如胎盤、乳腺導(dǎo)管、腸道、肝臟微管膜等具有分泌、排泄功能的細(xì)胞膜上，并參與干細(xì)胞功能維持、葉酸穩(wěn)態(tài)、激素分泌、物質(zhì)代謝等過程［3］。作為一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，BCRP可以轉(zhuǎn)運(yùn)多種腫瘤藥物，如米托蒽醌、甲氨蝶呤、拓?fù)涮婵?、舒尼替尼等，所以BCRP是腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生的重要因素。針對(duì)BCRP的研究讓我們更好地了解它的生理功能和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，同時(shí)也有助于更全面地認(rèn)識(shí)BCRP介導(dǎo)的腫瘤耐藥。文章對(duì)靶向BCRP逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的不同方向研究進(jìn)行了綜述，這些研究也為針對(duì)BCRP進(jìn)行藥物開發(fā)提供理論技術(shù)支持和新的研究思路。新實(shí)驗(yàn)技術(shù)的出現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)方法的不斷完善、藥理基因組學(xué)的發(fā)展等將更有助于對(duì)BCRP的生物結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)機(jī)制、作用原理等研究，這些研究的開展為將來的新藥開發(fā)、臨床用藥提供更多理論依據(jù)。

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