B細(xì)胞受體信號(hào)及其靶向抑制劑在惡性淋巴瘤中的作用

戴 杏，賈曉益，吳育晶，魏 偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抗炎免疫藥物安徽省工程技術(shù)研究中心，安徽合肥 230032）

惡性淋巴瘤原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織，是來(lái)源于成熟淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類。HL通常多原發(fā)于淋巴結(jié)，具有特征性的腫瘤細(xì)胞Reed-Sternberg細(xì)胞（里－施細(xì)胞）。按組織學(xué)類型可以分為淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型。NHL常原發(fā)累及結(jié)外淋巴組織，來(lái)源于在接觸抗原后處于不同轉(zhuǎn)化或發(fā)育階段，屬于周?chē)馨徒M織的T或B細(xì)胞。WHO分型方案中較常見(jiàn)的NHL亞型有邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、彌漫大 B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt′s lymphoma，BL）等類型，大部分為B細(xì)胞淋巴瘤。與HL相比，NHL無(wú)論在歐美或亞洲，發(fā)病率均較高。惡性淋巴瘤常規(guī)治療方法主要為手術(shù)、放療、化療和造血干細(xì)胞移植等，RCHOP療法（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松的聯(lián)合用藥）已成為NHL的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是，對(duì)于一些老年的或患有感染性疾病的淋巴瘤患者很難耐受很多一線免疫化學(xué)療法的毒性，因此，必須尋找更加新穎的治療方法。許多NHL淋巴瘤起源于B淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（B cell receptor，BCR）復(fù)合物及其相關(guān)蛋白激酶在正常及惡性B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和存活中都有著重要的作用?？乖碳つ軌蛘T導(dǎo)淋巴瘤生成的概念提出以后，BCR受體信號(hào)通路已經(jīng)成為促進(jìn)淋巴瘤生長(zhǎng)和存活的重要通路。因此，BCR及其信號(hào)通路中的各種激酶可以成為淋巴瘤治療的新靶點(diǎn)。針對(duì)該通路的各種靶分子如Syk、Btk及PI3K的抑制劑也相繼研發(fā)。本文將對(duì)BCR及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在惡性淋巴瘤中的作用以及針對(duì)信號(hào)通路中小分子為治療靶點(diǎn)的抑制劑的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1．1 BCR結(jié)構(gòu)和功能 BCR是由膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，m Ig）和 Igα（CD79A）／Igβ（CD79B）組成的異源寡聚復(fù)合體，是B細(xì)胞特征性的標(biāo)志之一。m Ig能夠識(shí)別、結(jié)合抗原，Igα和Igβ胞內(nèi)區(qū)都有一段免疫受體酪氨酸激活 基 序 （immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM），磷酸化后參與轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)［1］。

1．2 BCR在正常B細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.2.1 PLC-γ2介導(dǎo)的信號(hào)途徑 BCR受到抗原刺激后，BCR／Igα／Igβ復(fù)合物進(jìn)入B細(xì)胞表面的脂筏，活化 Lyn（SRC family kinases）使Igα／Igβ胞漿區(qū)的ITAM磷酸化，募集Syk（spleen tyrosine kinase）到脂筏處隨即被磷酸化?；罨腟yk可以磷酸化 B細(xì)胞連接蛋白（B cell linker protein，BLNK）和 CIN85（Cbl-interacting protein of85 ku）與 Btk（Bruton tyrosine kinase）一起結(jié)合到磷脂酶 C-γ2（phospholipase C-γ2，PLC-γ2）上，活化的PLC-γ2水解胞膜底物PIP2產(chǎn)生第二信使IP3和DAG。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3受體結(jié)合后可開(kāi)放胞膜Ca2＋通道和胞內(nèi)鈣儲(chǔ)備，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋濃度升高，激活鈣調(diào)磷酸酶，使轉(zhuǎn)錄因子NFAT（nuclear factor of activated T cells）去磷酸化而被活化，介導(dǎo)NFAT通路。DAG可使蛋白激酶 Cβ（protein kinase Cβ，PKCβ）結(jié)合到胞膜內(nèi)側(cè)面，在磷酯酰絲氨酸的協(xié)同作用下，PKCβ被DAG磷酸化后可激活Bcl-10／CARMA1／MALT1復(fù)合物，使 IKK復(fù)合物磷酸化，隨后IκB絲氨酸殘基被IKK復(fù)合物磷酸化后經(jīng)泛素標(biāo)記而降解，使NF-κB從IκB上釋放出來(lái)。NF-κB移位入核活化NF-κB通路。DAG還可通過(guò)活化Ras啟動(dòng)下游MAPK通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子AP1的活化，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)［2］（Fig 1）。

1.2.2 PI3K介導(dǎo)的信號(hào)途徑 CD19是B細(xì)胞從前B細(xì)胞到漿細(xì)胞階段表達(dá)的特定細(xì)胞表面分子。BCR活化后，CD19和PI3K的B細(xì)胞接頭蛋白（B cell adaptormolecule for PI3K，BCAP）被Lyn、Syk、Btk磷酸化后可以激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），PI3K以 PIP2為底物產(chǎn)生PIP3，PIP3可使Akt和Btk向胞膜募集并被激活［3］?；罨腁kt使IKK復(fù)合物磷酸化，最終活化NF-κB、MAPK、NFAT和RAS等信號(hào)途徑（Fig 1）。

Fig 1 Schema for BCR-mediated signaling in B cell

2 BCR介導(dǎo)的惡性淋巴瘤

大部分淋巴瘤B細(xì)胞表面都表達(dá)免疫球蛋白和BCR聚合物，BCR信號(hào)通路的部分酶會(huì)引起染色體易位從而改變免疫球蛋白基因位點(diǎn)，形成致癌基因。BCR與周?chē)h(huán)境中的抗原結(jié)合后觸發(fā)BCR介導(dǎo)的信號(hào)通路，使酪氨酸激酶和一些小分子發(fā)生突變，促進(jìn)惡性B細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，從而促使淋巴瘤生成［4］。

2．1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 慢性活化性BCR信號(hào)途徑參與了活化型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（activated B cell like diffuse large B cell lymphoma，ABC DLBCL）的發(fā)病機(jī)制。ABC DLBCL腫瘤細(xì)胞依靠抗凋亡NF-κB途徑存活，基因表達(dá)譜顯示ABC DLBCL的NF-κB靶基因表達(dá)較生發(fā)中心型明顯增高，NF-κB通路已成為其潛在的治療靶點(diǎn)［5］。CARD11突變顯示NF-κB途徑參與其發(fā)病。腫瘤體細(xì)胞的突變影響CADR11的卷曲－卷曲結(jié)構(gòu)，從而自發(fā)招募NF-κB下游通路的信號(hào)分子［5］。RNA干擾顯示 CBM （CARD11-BCL-10-MALT1）復(fù)合物對(duì)ABC DLBCL NF-κB途徑活化起部分作用［6］。在正常 B細(xì)胞中 CBM復(fù)合體連接BCR和IKK，是NF-κB途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。大約10%的ABC DLBCL中CARD11的亞型突變可以引起CBM復(fù)合體的活化。RNA干擾還顯示，Btk是NF-κB途徑活化和細(xì)胞存活的關(guān)鍵因子。大約20%的ABC DLBCL發(fā)生ITAM基序的CD79A和CD79B突變。敲除了 BCR組分 （IgH、Igκ、CD79A或CD79B）或者 BCR信號(hào)通路效應(yīng)器（Syk、BLNK、PLCγ2、PI3Kδ或 PKCβ）可以殺死 ABC DLBCL的腫瘤細(xì)胞［7］。Bcl6的過(guò)表達(dá)可以減少抑制性酪氨酸磷酸酶提高Syk活性從而放大BCR信號(hào)途徑。

2.2 伯基特淋巴瘤 BL是起源于生發(fā)中心的高侵襲性淋巴瘤，補(bǔ)體BCR信號(hào)通路中的PI3K通路參與其發(fā)病機(jī)制。BCR依賴性BL的存活并不依靠CARD11或 Btk證明其與ABC DLBCL的慢性活化性信號(hào)通路有本質(zhì)上的區(qū)別。BL BCR信號(hào)途徑是通過(guò)磷酸化Atk和核糖體蛋白S6激酶（ribosomal s6 kinase，p70S6K）來(lái)活化 PI3K［8］。因此，PI3K的BCR補(bǔ)體信號(hào)通路可以提供必要的存活信號(hào)耐受MYC易位基因的表達(dá)。BL細(xì)胞始終表達(dá)IgM-BCRs，敲除CD79A和Syk可以使其死亡［8］。選擇性的活化小鼠生發(fā)中心的B細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致和人類BL表型相同的淋巴瘤［9］。PI3K抑制劑或者哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑都可以殺死 BL細(xì)胞［8］。

2.3 慢性淋巴細(xì)胞白血病 BCR信號(hào)通路很大程度上介導(dǎo)了慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）的發(fā)生、發(fā)展。部分病人高表達(dá)BCR相關(guān)激酶如ERK、Akt和NFAT［10］。體外實(shí)驗(yàn)表明，IgM單抗交聯(lián)B細(xì)胞膜表面的IgM可以引起鈣離子胞內(nèi)轉(zhuǎn)移和下游信號(hào)分子的活化，導(dǎo)致抗凋亡反應(yīng)和Bcl-2家族蛋白、Mcl-1（the myeloid leukemia cell differentiation protein）和其它促存活因子活化［11］。BCR對(duì)生長(zhǎng)或存活因子的刺激反應(yīng)能力取決于膜表面免疫球蛋白的表達(dá)水平。缺乏免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因表達(dá)的體細(xì)胞突變、表達(dá) ZAP-70（ζ-associated protein of 70 ku）的體細(xì)胞突變、細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶都能活化和招募Syk［12］，因此，ZAP表達(dá)陽(yáng)性的患者侵襲性強(qiáng)也間接說(shuō)明了BCR信號(hào)通路的相關(guān)性［13］。

3 針對(duì)BCR信號(hào)通路的抑制劑

BCR信號(hào)通路介導(dǎo)了惡性淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展，提示可以用藥物抑制劑來(lái)阻斷疾病的進(jìn)一步發(fā)展。目前，已研發(fā)出很多種通過(guò)抑制BCR信號(hào)通路酶發(fā)揮靶向治療作用的抑制劑。需要強(qiáng)調(diào)的是這些小分子通常能夠抑制多種酶，即使是針對(duì)某種特異性酶的抑制劑也不能低估藥物潛在的脫靶效應(yīng)。事實(shí)上，每一種抑制劑都有脫靶效應(yīng)，所以在注意藥物生物活性和臨床效應(yīng)的同時(shí)也要注意藥物毒性。

3．1 Syk抑制劑 Syk是非受體酪氨酸激酶，BCR活化后磷酸化ITAM可以招募和活化Syk。Fostamatinib是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)且用于治療淋巴瘤、自身免疫病和炎癥失調(diào)的Syk抑制劑。Fostamatinib是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑R406前體藥物，體外激酶試驗(yàn)證明R406部分抑制Syk且抑制Fms樣酪氨酸激酶3、KIT、淋巴細(xì)胞特異蛋白激酶、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、JAK3、RET和腺苷 A3受體［14］。利用 Eμ-TCL1轉(zhuǎn)基因小鼠CLL模型顯示，F(xiàn)ostamatinib能夠抑制BCR信號(hào)，減少體內(nèi)惡性B細(xì)胞生長(zhǎng)和存活［15］。Fostamatinib目前已經(jīng)完成了淋巴瘤Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示64位復(fù)發(fā)性和難治性NHL患者中FL和MCL有效率為10%，DLBCL有效率為22%，CLL有效率為55%［16］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示Fostamatinib對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也具有療效。Fostamatinib的不良反應(yīng)包括腹瀉、疲乏、白細(xì)胞減少、貧血等。PRT062607是第2個(gè)Syk抑制劑，目前處于I期臨床試驗(yàn)階段。根據(jù)其在小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎模型中活性情況，最初的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將會(huì)針對(duì)自身免疫病和炎癥性疾?。?7］。PRT062607體外抑制DLBCL細(xì)胞的增殖，抑制BCR信號(hào)［18］。

3．2 Btk抑制劑 Btk是非受體激酶Tec家族成員之一，Btk的鈍化突變可以使B細(xì)胞的發(fā)育減緩和抗體分泌嚴(yán)重減少，導(dǎo)致X鏈丙種球蛋白缺乏癥［19］。小鼠Btk基因突變可以引起X鏈免疫球蛋白缺陷，表現(xiàn)為B細(xì)胞發(fā)育的部分阻滯，與 Btk敲除后表型一致［20］。Ibrutinib（PCI-32765）是具有較高選擇性和有效性的Btk抑制劑，可以共價(jià)修飾酶，它與Btk活化部位旁的半胱氨酸481共價(jià)結(jié)合，是不可逆的抑制劑，其 IC50為 0.5 nmol·L－1［21］。Ibrutinib半衰期很短，為1.5～2.7 h。在細(xì)胞水平的研究中發(fā)現(xiàn)，毫微摩爾低濃度的Ibrutinib對(duì)ABC DLBCL細(xì)胞系有毒性作用［7］。Ibrutinib對(duì)犬的淋巴瘤有活性作用［21］。Ibrutinib可以減少CLL患者體內(nèi)初始細(xì)胞DNA合成和存活能力［22］。在使用Eμ-TCL1轉(zhuǎn)染的CLL樣細(xì)胞的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Ibrutinib可以阻止疾病的進(jìn)展［23］。Ibrutinib減少CLL早期患者血漿中趨化因子CLL3和CLL4的表達(dá)［23］。Ibrutinib抑制 Btk，同時(shí)抑制淋巴結(jié)微環(huán)境中的趨化因子與CXC趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）、CXCR5結(jié)合，從而阻斷 CLL細(xì)胞歸巢［24］。AVL-292是另一個(gè)正在開(kāi)發(fā)的Btk抑制劑，通過(guò)共價(jià)綁定半胱氨酸特異性的耐受沉默。生化、細(xì)胞和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明AVL-292安全劑量下可以占據(jù)98%的靶點(diǎn)。Ibrutinib和AVL-292都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ibrutinib很少產(chǎn)生嗜中性白血球減少癥和過(guò)敏癥等副作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ibrutinib對(duì)侵襲性UCLL和惰性M-CLL都具有療效［25］。

3．3 PI3K、Akt和 m TOR抑制劑 PI3K通過(guò)慢性活化和補(bǔ)體BCR兩種信號(hào)通路介導(dǎo)淋巴瘤的發(fā)病，因此PI3K是很有前景的治療性靶點(diǎn)。B細(xì)胞PI3K活化不僅介導(dǎo)細(xì)胞表面受體刺激信號(hào)、細(xì)胞新陳代謝，還影響細(xì)胞生長(zhǎng)、大小、存活和血管生成的下游信號(hào)［26］。GS-1101（CAL-101）是 PI3Kδ的特異性抑制劑，體內(nèi) IC50為 2.5 nmol·L－1［27］。濃度為 10 μmol·L－1的GS-1101體內(nèi)誘導(dǎo)U-CLL和 M-CLL腫瘤細(xì)胞的凋亡而不影響正常的免疫細(xì)胞［28］。體內(nèi)共培養(yǎng)CLL細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞模擬腫瘤微環(huán)境驗(yàn)證了GS-1101對(duì)高表達(dá)PI3KδCLL病例效果更好［27］，GS-1101通過(guò)阻斷由 CXCL12和CXCL13誘導(dǎo)的趨化因子受體通路和BCR信號(hào)通路抑制CLL，有趣的是，基質(zhì)依賴的趨化因子通路抑制劑濃度低于BCR通路抑制劑濃度［27］。GS-1101可以阻滯DLBCL細(xì)胞和初始MCL細(xì)胞Akt磷酸化［27］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性和難治性CLL患者可耐受逐漸增加的GS-1101劑量，減少腫瘤細(xì)胞中Akt水平，降低外周血趨化因子和淋巴結(jié)病變率。目前，GS-1101正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。NVPBKM120，另一種同型特異性的PI3K抑制劑，已處于治療實(shí)體癌癥臨床試驗(yàn)階段，對(duì)大部分伯基特淋巴瘤細(xì)胞有療效。

Akt位于PI3K通路下游，也是重要的靶點(diǎn)之一，目前正在研發(fā)針對(duì)其靶點(diǎn)的抑制劑。雷帕霉素及其類似物以mTORC1為靶點(diǎn)的抑制劑，對(duì) MCL有效率為20% －38%［29］，對(duì)難治性及復(fù)發(fā)性DLBCL有效率為30%。雷帕霉素體外殺死BL細(xì)胞，因此，它的類似物也將應(yīng)用于治療淋巴瘤。

4 展望

BCR信號(hào)通路是目前惡性淋巴瘤中很有前景的新的治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)有的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示惡性淋巴瘤患者對(duì)BCR相關(guān)靶酶抑制劑是相當(dāng)敏感的，針對(duì)此通路的靶酶抑制劑也在相繼研發(fā)中，部分淋巴瘤患者出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。BCR通路與其它通路的相互復(fù)雜作用提供補(bǔ)償信號(hào)從而導(dǎo)致耐藥或復(fù)發(fā)。由于缺乏長(zhǎng)期使用生物制劑的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)前我們對(duì)藥物反應(yīng)的耐受、疾病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)以及長(zhǎng)期不良反應(yīng)還知之甚少。長(zhǎng)期使用某個(gè)信號(hào)分子的抑制劑，可能會(huì)產(chǎn)生新的免疫系統(tǒng)調(diào)控失衡，合理的監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)分析會(huì)幫助我們發(fā)現(xiàn)此類生物制劑最佳治療效應(yīng)。因此，在關(guān)注這些靶點(diǎn)藥物療效的同時(shí)，亦應(yīng)注意藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

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