試論藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)中的真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性

孫祖越，周 莉，吳建輝

（上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心，上海 200032）

藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)是藥物非臨床安全性評價(jià)中的一個(gè)重要組成部分，屬于特殊毒理學(xué)研究，主要檢測藥物對性腺組織器官、生殖功能、發(fā)情周期、交配行為、受孕、妊娠過程、分娩、授乳以及幼仔斷乳后生長發(fā)育所產(chǎn)生的毒副作用。藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)的經(jīng)典方法內(nèi)容主要包括生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅰ段生殖毒性試驗(yàn)）、胚胎－胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)）等［1－2］。擁有實(shí)驗(yàn)人員、設(shè)施、設(shè)備、儀器、技術(shù)和技巧等，是開展藥物非臨床生殖毒性研究的必要條件，圍繞著真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性這四個(gè)宗旨妥善實(shí)施項(xiàng)目，才是成功開展藥物非臨床生殖毒性研究的重要保證。

1 藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性的基本概念

真實(shí)性（authenticity）一詞源于希臘語，意思是“自己做的”或“最初的”。也就是跟客觀事實(shí)相符合，不假［3］。最早用在博物館，即用來說明博物館里的一切展品是否真實(shí)，其價(jià)值是否與某個(gè)價(jià)格相符合，之后被借用到哲學(xué)領(lǐng)域的人類存在主義的研究中。在藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)中，真實(shí)性是指試驗(yàn)結(jié)果要反映出試驗(yàn)最初的真實(shí)情況［4－5］。

規(guī)范（norm）就是約定俗成或明文規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)［6］。在藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)中，規(guī)范性（normativity）是指試驗(yàn)整個(gè)過程中每個(gè)環(huán)節(jié)、步驟、流程和崗位，都有一定的規(guī)矩和標(biāo)準(zhǔn)［7］。

科學(xué)性（scientificity）源于科學(xué)（science）一詞?？茖W(xué)是指對各種事實(shí)和現(xiàn)象進(jìn)行觀察、分類、歸納、演繹、分析、推理、計(jì)算和實(shí)驗(yàn)，從而發(fā)現(xiàn)規(guī)律，并對各種定量規(guī)律予以驗(yàn)證和公式化的知識體系［8］。科學(xué)性是指概念、原理、定義和論證等內(nèi)容的敘述是否清楚、確切，歷史事實(shí)、任務(wù)以及圖表、數(shù)據(jù)、公式、符號、單位、專業(yè)術(shù)語和參考文獻(xiàn)寫得是否準(zhǔn)確，或者前后是否一致等［9］。在藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)中，科學(xué)性是指試驗(yàn)結(jié)果是否符合客觀實(shí)際，是否反映事物的本質(zhì)和內(nèi)在規(guī)律，概念、原理、定義、論證和論點(diǎn)是否正確，圖表、數(shù)據(jù)、公式、符號、單位、專業(yè)術(shù)語和參考文獻(xiàn)寫得是否準(zhǔn)確，論據(jù)是否充分，實(shí)驗(yàn)材料、數(shù)據(jù)和結(jié)果是否可靠等［10－11］。

創(chuàng)新（innovate）源于拉丁語，是指創(chuàng)立或創(chuàng)造新的，即一切有創(chuàng)造意義的研究和發(fā)明、見解和活動(dòng)，包括創(chuàng)造、創(chuàng)見、創(chuàng)業(yè)等［12］。在藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)中，創(chuàng)新性（innovativeness）是指試驗(yàn)整個(gè)過程中具有的產(chǎn)生新奇獨(dú)特的、有科學(xué)價(jià)值的新現(xiàn)象、新規(guī)律、新理論、新方法和新技術(shù)等的能力或特性，包括新發(fā)明和新發(fā)現(xiàn)兩種形式。

2 實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性的法規(guī)依據(jù)

2.1 實(shí)施真實(shí)性的法規(guī)依據(jù) 真實(shí)性是藥物非臨床生殖毒性研究的根本，是藥物研究人員首先要堅(jiān)守的底線。

《中華人民共和國藥品管理法》（主席令第45號，以下簡稱《藥品管理法》）由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，經(jīng)時(shí)任中華人民共和國主席江澤民同志簽署并公布，自2001年12月1日起施行?？倓t規(guī)定：在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個(gè)人，必須遵守本法。

根據(jù)上述《藥品管理法》，國務(wù)院制定《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（國務(wù)院令第360號，以下簡稱《藥品管理法實(shí)施條例》），經(jīng)時(shí)任中華人民共和國國務(wù)院總理朱镕基同志于2008年8月4日簽署，自2002年9月15日起施行。該條例的第二十九條規(guī)定：“藥物臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品，應(yīng)當(dāng)符合《藥品管理法》及本條例的規(guī)定，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)；國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以委托省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門對申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行審查，對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并對試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門制定”。該國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門就是成立于1998年3月的國家藥品監(jiān)督管理局（State Drug Administration，SDA），后來于2003年4月16日，更名為國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA），根據(jù)2013年3月10日披露的國務(wù)院機(jī)構(gòu)改革和職能轉(zhuǎn)變方案，組建國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）。

為保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，規(guī)范藥品注冊行為，根據(jù)《藥品管理法》、《中華人民共和國行政許可法》（以下簡稱《行政許可法》）和《藥品管理法實(shí)施條例》，SFDA制定了《藥品注冊管理辦法》（局令第28號），于2007年6月18日經(jīng)SFDA局務(wù)會審議通過，予以公布，同年7月10日時(shí)任局長邵明立同志簽署，自2007年10月1日起施行。其中第十三條規(guī)定：“申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)”；第十六條規(guī)定：“藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性”。

為規(guī)范藥品研制秩序，保證藥品注冊現(xiàn)場核查工作質(zhì)量，加強(qiáng)藥品注冊現(xiàn)場核查管理，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊管理辦法》，SFDA組織制定了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，于2008年5月23日發(fā)布實(shí)施。

該規(guī)定對藥品注冊研制現(xiàn)場核查，主要是對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。其中第六條規(guī)定：“藥品注冊研制現(xiàn)場核查包括藥物臨床前研究現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查和申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查”。對藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性的核查，屬于藥物臨床前研究現(xiàn)場核查；第二十三條明確規(guī)定：“藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性”；第二十四條規(guī)定：“申請人對申報(bào)資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé)”；第一百五十四條規(guī)定：“藥物研究數(shù)據(jù)不真實(shí)，國家食品藥品監(jiān)督管理局不予批準(zhǔn)”。

上述法規(guī)、條例、辦法和規(guī)定，便是實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性的法規(guī)依據(jù)。

2.2 實(shí)施規(guī)范性的法規(guī)依據(jù) 規(guī)范性是實(shí)現(xiàn)藥物非臨床生殖毒性研究真實(shí)性和科學(xué)性的保障，要求整個(gè)研究過程中的操作規(guī)范且有章可循，也是試驗(yàn)重復(fù)性的重要保證。

《藥品管理法實(shí)施條例》中第二十八條明文規(guī)定：“藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，規(guī)范由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門分別由國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門和國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定”。SFDA制定的《藥品注冊管理辦法》中第二十二條規(guī)定：“藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價(jià)研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》”。《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確：“藥物的生殖毒性試驗(yàn)屬于非臨床安全性評價(jià)研究，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》”。

在我國開展藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)，必須遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（局令第2號）》，即GLP（Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies）。為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》，SFDA制定了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（局令第2號）》，于2003年6月4日經(jīng)SFDA局局務(wù)會審議通過并發(fā)布，同年8月6日經(jīng)時(shí)任局長的鄭筱萸簽署，于2003年9月1日施行。為加強(qiáng)藥物非臨床研究的監(jiān)督管理，規(guī)范GLP認(rèn)證管理工作，根據(jù)《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》及有關(guān)規(guī)定，SFDA于2007年4月16日制定《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》，發(fā)布并實(shí)施，一直沿用至今。

目前，美國、加拿大、英國和日本等二十幾個(gè)國家和地區(qū)，已經(jīng)針對各國自身的臨床前研究的發(fā)展?fàn)顩r制訂了一系列的GLP相關(guān)法規(guī)與條例。美國FDA于1978年12月22日，以21CFR 58（聯(lián)邦管理法典第21條第58部分）形式發(fā)布非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范［13］。1997年11月26日，OECD正式接受修訂版的“GLP原則”，并要求其成員國執(zhí)行此原則，以便各國間可以互相接受化學(xué)品安全性研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)［14］。日本是制定GLP法規(guī)最多的國家，針對不同的化學(xué)物、不同的行政管理部門前后共頒布了六部GLP法規(guī)，其中影響最大的是厚生省制定的GLP法規(guī)。1978年，厚生省組織11名專家成立GLP研究會，起草藥品、化學(xué)品的GLP，并于1981年7月20日制定出GLP草案。1982年3月31日，厚生省藥務(wù)局以上述草案為基礎(chǔ)頒布最終GLP并于1983年4月1日開始全面實(shí)施。1988年10月5日，厚生省根據(jù)GLP實(shí)際檢查情況，對GLP進(jìn)行了修訂，此后每隔2至3年修訂一次，以適應(yīng)GLP發(fā)展和國際間的要求［15］。

盡管許多國家都制定了GLP規(guī)范，藥物的注冊申報(bào)在哪個(gè)國家，其規(guī)范就有服從該國的GLP規(guī)范。因此，藥物注冊屬地的法規(guī)，尤其是GLP規(guī)范，才是實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)規(guī)范性的法規(guī)依據(jù)。

2.3 實(shí)施科學(xué)性的法規(guī)依據(jù) 科學(xué)性是藥物非臨床生殖毒性研究的靈魂，也是確認(rèn)立題依據(jù)是否成立的最核心部分。

科學(xué)性實(shí)施的依據(jù)一方面來自科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的通則，如重復(fù)（replication）、隨機(jī)（randomization）和對照（control）等原則；另一方面，來自SFDA于《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》專業(yè)指南；還要在對受試物充分認(rèn)識的基礎(chǔ)上，遵循“具體問題具體分析”的原則［16－17］。

《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）其中第二十八條規(guī)定：“藥物研究參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，申請人采用其他評價(jià)方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料”。

我國在1993年發(fā)布了有關(guān)藥物生殖毒性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，在我國的新藥研發(fā)中發(fā)揮了重要作用［18］。2005年10月19日，在北京科技會堂召開了課題研究組全體會議，討論并起草了《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（第一稿）。在我國原有指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國科研實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)和具體情況，參考國外相關(guān)指導(dǎo)原則，制定出既符合我國國情，又符合國際注冊要求的動(dòng)物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，即于2006年11月實(shí)施的《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

不僅是我國制定了《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，而且世界各國以及相關(guān)的國際組織對此均已出臺了相關(guān)的生殖與發(fā)育毒性的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。如：經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（organization for economic cooperation and development，OECD）于1995年7月發(fā)布《生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)（Reproduction／Developmental Toxicity Screening Test）》［19］；人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization，ICH）于1993年6月發(fā)布《藥品的生殖毒性和雄性生育力毒性檢測指南（Harmonised Tripartite Guideline S5A：Detection of toxicity to reproduction for medicinal products；Harmonised Tripartite Guideline S5B：Maintenance of the ICH guideline on toxicity to male fertility.）》［20－22］；美國食品藥品管理局（USA，F(xiàn)ood and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2011年9月發(fā)布《關(guān)于人生殖與發(fā)育毒性評價(jià)研究結(jié)果匯編（Integration of study results to assess concerns about human reproductive and developmental toxicities.）》［23－24］；美國環(huán)境保護(hù)署（USA，Environmental Protection Agency，EPA）于 1991年12月發(fā)布《發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)評估指導(dǎo)原則（Guidelines for Developmental Toxicity Risk Assessment）》［25］等，均對相關(guān)藥物非臨床生殖毒性的檢測提供了相關(guān)的指導(dǎo)原則和方法。

上述辦法、通則、指南、紀(jì)要和文獻(xiàn)，只要是能夠遵循科學(xué)原理和合乎邏輯道理的，便是實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)科學(xué)性的法規(guī)依據(jù)。

2.4 實(shí)施創(chuàng)新性的可靠依據(jù) 創(chuàng)新性是發(fā)展和深化藥物非臨床生殖毒性研究的探索之舉，似乎無章可循，卻又遵循著不滅的自然規(guī)律和科學(xué)法則，是基于上述法規(guī)卻又有所突破的創(chuàng)新研究。

創(chuàng)新性的實(shí)施依據(jù)主要來源于藥物非臨床生殖毒理學(xué)研究創(chuàng)新進(jìn)展，其源于（1）生殖器官概念的擴(kuò)大化：生殖毒性研究的靶器官，從傳統(tǒng)概念上的生殖器官和附屬腺體，擴(kuò)展到與生殖相關(guān)的腺體和組織，如尿道旁腺、提肛肌、肛門括約肌和陰道壁等；（2）研究技術(shù)水平的縱深化：由傳統(tǒng)的整體水平（如三段生殖毒性）向組織、細(xì)胞和分子基因水平并軌，如基因技術(shù)、納米技術(shù)和組學(xué)等的應(yīng)用；（3）生殖毒性概念的健康化：從生殖毒性的生命科學(xué)意義，逐步滲透到生殖健康的范疇，如早泄、陽痿的康復(fù)，婚前后、孕前后及產(chǎn)前后的保健等；（4）生殖毒性研究的功能化：不僅注重對器官組織的病理學(xué)研究，更注重功能性研究，如精子質(zhì)量和性功能的評價(jià)等；（5）生殖毒性研究的人群化：流行病和統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的引入將人群的生殖毒性和生育健康推到了前臺。于是便產(chǎn)生了概念、理論和技術(shù)等方面的創(chuàng)新［26］。

因此，自然規(guī)律、科學(xué)法則和不斷被證明的理論，才是實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)規(guī)范性的可靠依據(jù)。

3 實(shí)施藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性的具體步驟

3.1 實(shí)施真實(shí)性的具體步驟 嚴(yán)格執(zhí)行實(shí)驗(yàn)方案，注重細(xì)節(jié)記錄，立足于真實(shí)性。除了從動(dòng)物購買和接收、對照品的儲存、領(lǐng)用、配制和返還、試驗(yàn)記錄等等各方面做好記錄外，在藥物生殖毒性試驗(yàn)中還要特別注意以下幾個(gè)主要方面：（1）在生殖毒性Ⅰ段試驗(yàn)中，正確開展妊娠中期剖檢、胚胎存活情況檢查、對雄性動(dòng)物剖檢和精子質(zhì)量分析；（2）在生殖毒性Ⅱ段試驗(yàn)中，要統(tǒng)計(jì)每窩胎仔數(shù)量、存活情況，對同窩胎仔進(jìn)行編號，對內(nèi)臟及骨骼進(jìn)行觀察，對胎仔骨骼及內(nèi)臟標(biāo)本制作，觀察有無妊娠末期的胎仔外觀、內(nèi)臟與骨骼畸形；（3）在生殖毒性Ⅲ段試驗(yàn)中，對分娩日期、出生后仔鼠生存情況、身體發(fā)育相關(guān)指標(biāo)、行為學(xué)進(jìn)行檢查。如需要，尚需開展F1代仔鼠性成熟后的交配實(shí)驗(yàn)。

3.2 實(shí)施規(guī)范性的具體步驟 一個(gè)世紀(jì)以來，人們飽受外源性化學(xué)物（包括藥物）的危害，政府、學(xué)術(shù)界、民眾及媒體都高度關(guān)注。一次又一次的事件，極其慘痛，推動(dòng)了一個(gè)又一個(gè)的規(guī)范化試驗(yàn)法規(guī)和指導(dǎo)原則［27］。回顧生殖毒理學(xué)研究中的一系列里程碑事件和指南的建立，我們對藥物生殖毒性試驗(yàn)的規(guī)范性實(shí)施會有更深的認(rèn)識。

藥物非臨床生殖毒性研究，同樣嚴(yán)格遵循GLP規(guī)范，主要體現(xiàn)在以下幾方面：（1）組織機(jī)構(gòu)要合理，人員資質(zhì)要達(dá)標(biāo)；（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)施要齊備，布局不交叉污染；（3）儀器設(shè)備要適用，實(shí)驗(yàn)材料要保質(zhì)；（4）SOP要遵循 GLP，SOP要夠用可行；（5）工作實(shí)施要規(guī)范，依從SOP和方案；（6）資料歸檔要及時(shí)，存放條件要達(dá)標(biāo)；（7）監(jiān)督檢查多樣化，職責(zé)分工要明確。

3.3 實(shí)施科學(xué)性的具體步驟 藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)整個(gè)過程定要著眼科學(xué)性，試驗(yàn)開始前，明確生殖毒性試驗(yàn)的目的和立題依據(jù)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要將概念、原理和定義等內(nèi)容敘述清楚、確切，數(shù)據(jù)、公式、符號、單位、專業(yè)術(shù)語、圖表和參考文獻(xiàn)等準(zhǔn)確運(yùn)用，前后一致?？茖W(xué)地制定實(shí)驗(yàn)方案和科學(xué)地分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果是新藥順利研發(fā)的重要組成部分。

在藥物非臨床生殖毒性研究中，要獲得科學(xué)的結(jié)論，必須正確地制定實(shí)驗(yàn)方案，正確地選擇評價(jià)指標(biāo)，正確地運(yùn)用評價(jià)方法，正確地選擇統(tǒng)計(jì)方法，正確地分析和總結(jié)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是重復(fù)、隨機(jī)和對照三大原則。重復(fù)是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的首要原則，能夠重復(fù)的實(shí)驗(yàn)，才能稱為可靠的實(shí)驗(yàn)，重復(fù)原則包含有重現(xiàn)性和重復(fù)數(shù)兩方面的意義；隨機(jī)可以減少主觀因素的影響，減少或避免偏性誤差；對照是比較的基礎(chǔ)，沒有對照就沒有比較，沒有鑒別［28］。

從科學(xué)性的角度看待藥物生殖毒性試驗(yàn)，根據(jù)受試物的具體情況，選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)系統(tǒng)（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或替代模型）、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻率、對照組、試驗(yàn)方案、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法、正確分析、綜合評價(jià)和下結(jié)論。除了要掌握經(jīng)典的試驗(yàn)（生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)、生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)），掌握《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的基本原理和方法外［2］，還要具備靈活運(yùn)用知識的能力，即處理試驗(yàn)過程中具體問題的變通能力，做到“具體問題具體分析”［16］，具體如下：在不同的研究目的情況下采用不同研究策略的能力；受試物的種類不同時(shí)選擇與之匹配試驗(yàn)種類的能力［17］；設(shè)計(jì)方案時(shí)選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、給藥途徑和指標(biāo)的能力［2，29～31］；撰寫總結(jié)報(bào)告時(shí)對多方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)綜合分析的能力。

3.4 實(shí)施創(chuàng)新性的具體步驟 我國在2008年啟動(dòng)了“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)計(jì)劃，計(jì)劃分為3個(gè)階段進(jìn)行：2008～2010年是創(chuàng)新轉(zhuǎn)型階段，基本形成國家藥物創(chuàng)新體系；2011～2015年是快速增長階段，新藥研發(fā)的主要技術(shù)規(guī)范基本實(shí)現(xiàn)與國際接軌，研發(fā)水平顯著提高，與發(fā)達(dá)國家的差距明顯縮??；到2016～2020年為跨越發(fā)展階段，新藥研究開發(fā)的綜合能力和水平接近國際先進(jìn)水平。

在藥物生殖毒性研究中提倡創(chuàng)新性，鼓勵(lì)機(jī)制研究，包括：創(chuàng)新理論，引用外來理論；創(chuàng)新技術(shù)，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)；創(chuàng)新方法，使用新穎方法。但是，創(chuàng)新可作為參考，一般不能完全替代經(jīng)典可靠的理論、技術(shù)和方法。立足于經(jīng)典有把握的理論、技術(shù)和方法著實(shí)可靠，不斷創(chuàng)造新的理論、技術(shù)和方法才能推動(dòng)進(jìn)步，進(jìn)而不斷驗(yàn)證創(chuàng)新，不斷推動(dòng)經(jīng)典，這也許是創(chuàng)新的成功創(chuàng)新的出路。

隨著學(xué)術(shù)技術(shù)的迅速發(fā)展，藥物作用的新靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，研究手段不斷被更新。例如：在I段生殖毒性試驗(yàn)中，利用Hamilton公司的IVOS計(jì)算機(jī)輔組精子分析儀對動(dòng)物進(jìn)行精子質(zhì)量進(jìn)行全面測定；對傳統(tǒng)的動(dòng)物睪丸Bouin′s固定法進(jìn)行改良，建立新的動(dòng)物睪丸Davidson’s固定法或采用NBF-Bouin′s液雙浸泡固定法；建立符合國際GLP規(guī)范的雄性生殖系統(tǒng)毒性評價(jià)體系，檢測器官至少包含睪丸、附睪、陰莖、前列腺、精囊腺、包皮腺、提肛肌和肛門括約肌等器官，開展的研究水平要包括整體、器官、組織、細(xì)胞、激素、受體、分子和基因等；開展動(dòng)物生殖系統(tǒng)的毒性化學(xué)研究，包括多種動(dòng)物激素水平的毒性評價(jià)，如睪丸酮、雌二醇、絨毛膜促性腺激素、孕酮和催乳素的激素的測定；觀察至F2代生殖毒性的圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)，并探索由于F1代的“兄妹配對”或“姐弟配對”而導(dǎo)致的F2代可能出現(xiàn)的遺傳問題；開展藥物生殖毒性伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等等創(chuàng)新性的研究。

誠然，面對大量新藥品種，藥物研發(fā)者和非臨床安全性評價(jià)者需要在選擇科學(xué)合理的試驗(yàn)方法、關(guān)注試驗(yàn)規(guī)范化過程的同時(shí)，主動(dòng)地研究試驗(yàn)的方法學(xué)問題，針對不同的研究目的、不同的受試物種類，進(jìn)行創(chuàng)新性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和探索，根據(jù)受試物的特色增加特異性指標(biāo)的檢測等［16］，這無疑在保證試驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，有利于藥物研發(fā)中試驗(yàn)質(zhì)量控制水平的整體提高，不斷推動(dòng)試驗(yàn)科學(xué)的發(fā)展；同時(shí)也要避免盲目試驗(yàn)，節(jié)約研發(fā)成本，縮短藥品注冊進(jìn)程，提高研發(fā)效率。

在“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)支持下，截至2010年9月底，近200個(gè)品種處于臨床前研究階段，近500個(gè)候選藥物正在研究之中。部分新藥研發(fā)的創(chuàng)新性和質(zhì)量明顯提升，已接近國際先進(jìn)水平。但和那些傳統(tǒng)制藥強(qiáng)國相比，真正稱得上“重磅炸彈”的藥物仍然寥寥無幾，因此，我國的藥物創(chuàng)新之路依然任重道遠(yuǎn)［32］。

4 藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性的執(zhí)法監(jiān)管

藥品是關(guān)系公眾生命健康的特殊商品，各國對藥品都實(shí)行嚴(yán)格的政府監(jiān)管，以確保公眾用藥的安全、有效和質(zhì)量可控。在藥物非臨床生殖毒性研究中，所依據(jù)的幾個(gè)主要的法規(guī)、條例、辦法、原則、規(guī)范和規(guī)定。

具體說來，《藥品管理法》作為藥品監(jiān)督管理領(lǐng)域的基本大法，是我國藥品監(jiān)督管理的基本法律，是藥品監(jiān)督管理法律體系的核心，多年來，對于保證藥品的質(zhì)量，保障人民用藥安全，發(fā)揮了重要作用?！端幤饭芾矸▽?shí)施條例》是其配套的行政法規(guī)，對《藥品管理法》中的相關(guān)規(guī)定作了進(jìn)一步的明確，以提高該法的操作性?！端幤纷怨芾磙k法》的實(shí)施從源頭上保證了上市藥品的安全性，凈化了藥品市場，同時(shí)也鼓勵(lì)創(chuàng)新。《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》重點(diǎn)闡述動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中動(dòng)物、給藥劑量、給藥方法、試驗(yàn)方案選擇的基本原則?！端幬锓桥R床研究質(zhì)量管理規(guī)范》目的是規(guī)范藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的研究過程，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》要求在藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對藥品研制進(jìn)行現(xiàn)場核查。

目前我國藥物非臨床生殖毒性研究中真實(shí)性的監(jiān)管主要是各省級食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）負(fù)責(zé)核查，科學(xué)性和創(chuàng)新性主要是CFDA的藥品審評中心（Center for Drug Evaulation，CDE）負(fù)責(zé)審評，而規(guī)范性的執(zhí)法監(jiān)管的責(zé)任主要落實(shí)在CFDA的藥品認(rèn)證管理中心（Center for Certification of Drug，CCD），如 Fig 1所示。

4.1 對真實(shí)性的現(xiàn)場核查 依據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，一般情況下，由省級食品藥品監(jiān)督管理局組織專家對藥物非臨床生殖毒性研究過程，作溯源性現(xiàn)場核查，目的是檢查研究過程的真實(shí)性，為確保藥品評審工作建立在真實(shí)可靠、客觀公正的基礎(chǔ)之上?，F(xiàn)場核查內(nèi)容如下：（1）研究條件：研究人員、管理制度、設(shè)施、儀器設(shè)備和校驗(yàn)是否與申報(bào)資料一致；（2）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：購置憑證、時(shí)間、數(shù)量、種系和合格證是否與申報(bào)資料對應(yīng)一致；（3）原始記錄：原始記錄、資料、圖表、病理和照片等是否與申報(bào)資料一致；（4）委托研究：委托證明材料、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。

4.2 對規(guī)范性的現(xiàn)場檢查 依據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》［33］，由CFDA組織專家到藥物安全性評價(jià)機(jī)構(gòu)作3～5 d的GLP現(xiàn)場檢查，根據(jù)現(xiàn)場檢查結(jié)果，CFDA作出該中心是否達(dá)到認(rèn)證資質(zhì)，由CFDA做出審批決定。

GLP認(rèn)證是指國家食品藥品監(jiān)督管理局對藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的組織管理體系、人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、試驗(yàn)項(xiàng)目的運(yùn)行與管理等進(jìn)行檢查，并對其是否符合GLP作出評定。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國GLP認(rèn)證管理工作，省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)督管理工作。

圖1 藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、規(guī)范性、科學(xué)性和創(chuàng)新性執(zhí)法監(jiān)管的分工

實(shí)施現(xiàn)場檢查前，CFDA提前5個(gè)工作日通知被檢查機(jī)構(gòu)和所在地省級藥品監(jiān)督管理部門現(xiàn)場檢查安排。實(shí)施現(xiàn)場檢查時(shí)，被檢查機(jī)構(gòu)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)派分管藥品研究監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場檢查工作由檢查組組長負(fù)責(zé)組織實(shí)施。在檢查開始前，應(yīng)宣布檢查紀(jì)律，提出檢查要求，明確檢查范圍、檢查方式和檢查日程安排。檢查組應(yīng)按照檢查方案和GLP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查，詳細(xì)記錄檢查的情況，對檢查中發(fā)現(xiàn)的不符合GLP的事項(xiàng)如實(shí)記錄，必要時(shí)應(yīng)予取證。

另外，CFDA還對已通過GLP認(rèn)證的藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)實(shí)行定期檢查、隨機(jī)檢查和有因檢查。

按照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》開展現(xiàn)場檢查，具體內(nèi)容如下：（1）審查專題負(fù)責(zé)人工作資歷：包括資格、學(xué)歷、專業(yè)、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)；（2）考核一般人員的專業(yè)知識：包括資格、學(xué)歷、專業(yè)、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)；（3）清點(diǎn)相應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)備設(shè)施：包括設(shè)施、設(shè)備和儀器（實(shí)體顯微鏡／放大鏡、行為、學(xué)習(xí)記憶檢測裝置、精子質(zhì)量分析儀和兔交配籠）；（4）檢查機(jī)構(gòu)SOP制定和實(shí)施；（5）核查項(xiàng)目實(shí)施和數(shù)據(jù)溯源。

4.3 對科學(xué)性的審核評估 為保證公眾用藥安全、促進(jìn)公眾健康，不斷完善藥品技術(shù)審評科學(xué)化、規(guī)范化和法制化建設(shè)，根據(jù)國家有關(guān)法規(guī)和規(guī)范性文件的規(guī)定，CFDA的CDE制定了《藥品技術(shù)審評原則和程序》，并對藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)資料進(jìn)行審評。

業(yè)務(wù)管理部按照有關(guān)規(guī)定，負(fù)責(zé)接收相關(guān)部門正式受理的注冊申請，并按照本原則和程序的規(guī)定、分發(fā)審評任務(wù)至相應(yīng)的審評部門。審評任務(wù)根據(jù)其申請事項(xiàng)主要分為新藥臨床試驗(yàn)申請、新藥生產(chǎn)上市注冊申請、仿制藥注冊申請、補(bǔ)充申請等，這些任務(wù)時(shí)常包含藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)資料。根據(jù)藥物研發(fā)一般規(guī)律，藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)資料包含于不同類型審評任務(wù)時(shí)，CDE將采用相應(yīng)的審評程序。如：新藥臨床試驗(yàn)申請和新藥生產(chǎn)上市注冊申請采用多專業(yè)平行審評程序；補(bǔ)充申請根據(jù)其變更類型可采用單專業(yè)審評程序及簡易審評程序；化學(xué)仿制藥注冊申請一般采用一個(gè)部門單專業(yè)審評程序；單專業(yè)審評的品種如遇多專業(yè)問題可啟動(dòng)序貫審評程序。這些審評任務(wù)和審評程序都應(yīng)在其規(guī)定的時(shí)限內(nèi)完成。

對于具體審評任務(wù)，履行技術(shù)審評綜合評價(jià)職能的審評部為該審評任務(wù)的主審報(bào)告部。主審報(bào)告部應(yīng)在審評中組織開展以下工作：（1）提出具體審評任務(wù)的目標(biāo)審評時(shí)間并告知參審審評部；（2）組織參審審評部根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)申請概述》開展有針對性的技術(shù)審評；（3）負(fù)責(zé)組織或協(xié)調(diào)與申請人開展相應(yīng)的溝通交流；（4）負(fù)責(zé)確定該申請是否需組織專家咨詢；（5）負(fù)責(zé)對該申請進(jìn)行綜合評價(jià)。

依據(jù)相關(guān)法規(guī)、條例、辦法、實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性通則和《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，主要CFDA的CDE會組織召開各種形式的審評會議（包括專業(yè)審評會、主審合議會、專家咨詢會議、綜合審評合議會議和部長聯(lián)席會議等等），對藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)遞交的藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)資料進(jìn)行審評，根據(jù)實(shí)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，判斷藥物在非臨床生殖毒性研究中，制定的試驗(yàn)方案是否正確，選擇的評價(jià)指標(biāo)是否恰當(dāng)，評價(jià)方法是否可靠，選擇統(tǒng)計(jì)方法是否合理，所下的結(jié)論是否可信。最后，要判斷藥物的生殖毒性如何，運(yùn)用于臨床時(shí)是否安全。

4.4 對創(chuàng)新性的審核評價(jià) 創(chuàng)新是以新思維、新發(fā)明和新描述為特征的一種概念化過程，其原意有3層含義，第1，更新；第2，創(chuàng)造新的東西；第3，改變。其本質(zhì)是突破，即突破舊的思維定勢，舊的常規(guī)戒律。創(chuàng)新的核心是“創(chuàng)造新的價(jià)值”。

羅杰斯（EverettM.Rogers）認(rèn)為創(chuàng)新具有以下5個(gè)屬性（特性）：一是相對優(yōu)勢，即創(chuàng)新與它所取代的對象相比所具有的優(yōu)勢，其優(yōu)勢越大，被采用的速度就越快；二是相容性，即一項(xiàng)創(chuàng)新與現(xiàn)存價(jià)值觀、潛在接受者過去的經(jīng)歷以及個(gè)體需要的符合程度，相容的創(chuàng)新被采用的速度更快；三是復(fù)雜性，即一項(xiàng)創(chuàng)新被理解或被使用的程度，簡單易懂的創(chuàng)新更容易擴(kuò)散；四是可試性，即一項(xiàng)創(chuàng)新能夠?qū)嶒?yàn)的可能性；五是可觀察性，即在多大程度上可看到一項(xiàng)創(chuàng)新的結(jié)果。這些特性可用于判斷一項(xiàng)創(chuàng)新是否容易擴(kuò)散及其擴(kuò)散的速度［34］。

因此，對創(chuàng)新性的審核評價(jià)是一項(xiàng)較為艱難的工作，創(chuàng)新帶有它的先進(jìn)性，同時(shí)也帶來它的不可靠性，新的理論、新的技術(shù)和新的方法總是要經(jīng)得起實(shí)踐的考驗(yàn)，總是要用已經(jīng)成熟的、經(jīng)典的理論、技術(shù)和方法的來驗(yàn)證。比如，新的模型的建立總是要符合模型成立的原則，即可將模型篩選結(jié)果進(jìn)行比較醫(yī)學(xué)分析，并外推至人，做到模型的相似性和一致性；制定模型的評價(jià)技術(shù)指標(biāo)體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，做到模型的可控性和重復(fù)性；能夠與評價(jià)技術(shù)指標(biāo)體系、人才科研隊(duì)伍體系和科研管理體系這三者有機(jī)的結(jié)合起來，并用于開發(fā)研究和對市場服務(wù)，做到模型的實(shí)用性、經(jīng)濟(jì)性和可靠性。這樣的創(chuàng)新才是好的創(chuàng)新，否則就會帶有冒險(xiǎn)性［35］。

5 藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)真實(shí)性、科學(xué)性、規(guī)范性和創(chuàng)新性的關(guān)系總結(jié)

藥物非臨床生殖毒性試驗(yàn)過程中的真實(shí)性、科學(xué)性、規(guī)范性和創(chuàng)新性概念彼此獨(dú)立，內(nèi)容交相映襯，實(shí)際互為支撐。真實(shí)性是藥物非臨床生殖毒性研究的根本，科學(xué)性是靈魂，規(guī)范性是實(shí)現(xiàn)真實(shí)性和科學(xué)性的保障，創(chuàng)新性是發(fā)展和深化藥物非臨床生殖毒性研究的探索之措，輔佐之舉，需要立足于真實(shí)性，通過規(guī)范性和科學(xué)性兩方面的驗(yàn)證，才能可靠且具有活力，這也許是創(chuàng)新性的成功之路。

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