基因測序，天使還是魔鬼？

常聰

繼中國衛(wèi)計委要求規(guī)范產(chǎn)前基因檢測后，基因測序技術(shù)再爆新聞。

近日，浙江省瑞安市檢察院依法批捕一起利用香港醫(yī)療機構(gòu)檢測孕婦血液非法鑒定胎兒性別實施人工流產(chǎn)的案件。

基因測序技術(shù)已經(jīng)在臨床快速和精確診斷中起著不可替代的作用。孕前檢查、疑難疾病診斷、腫瘤預(yù)防和治療、公共衛(wèi)生突發(fā)疾病，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域正享受著生物技術(shù)進步帶來的最直接的福利，與此同時，由基因測序引起的爭議也浮出水面。

助力腫瘤防治

美國影星安吉麗娜·朱莉的大膽決定讓很多人再次對她的果敢欽佩不已。她發(fā)表聲明稱，通過檢測已經(jīng)證實自己攜帶有乳腺癌易感基因1（BRCA1），遺傳自母親。醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實，攜帶該基因者罹患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險將比正常人高出70%-80%，因此她決定接受手術(shù)，預(yù)防性切除乳腺。日前她已經(jīng)在接受手術(shù)后再度回到人們的視線中，并且宣稱將擇日再接受卵巢的預(yù)防性切除。

隨著人們生活水平的提高、壽命延長，更多的慢性非傳染性疾病患病率增加，不僅影響患者的生活、增加醫(yī)療費用，還帶來沉重的社會和經(jīng)濟負擔(dān)。為此政府部門、醫(yī)生都提倡預(yù)防勝于治療，要將“健康戰(zhàn)線”前移。對于那些已經(jīng)確立了易感基因、致癌基因的腫瘤，預(yù)防的一個利器就是基因測序——通過基因測序可以了解自己患病的風(fēng)險，針對性地采取預(yù)防措施。預(yù)防措施不僅僅是像朱莉一樣接受手術(shù)，而且可以通過生活方式的改變來降低發(fā)病風(fēng)險。比如攜帶家族性大腸息肉（FAP）的易感基因者，可以通過多吃十字花科蔬菜（西蘭花、花菜）、粗糧及戒煙來降低發(fā)病的風(fēng)險。

目前對腫瘤治療的一個趨勢是提倡“靶向性”，其中的重要指征即是基因分型。例如，非小細胞肺癌患者，若表皮生長因子受體（EGFR）基因存在突變，則可以接受某類靶向藥物治療，療效和安全性都比傳統(tǒng)化療顯著提高，而不具備該突變的患者，則可以節(jié)省盲目接受靶向治療的高額花費；在大腸癌的治療中，KRAS基因的突變也對治療方案的制定具有重要的參考價值；在乳腺癌患者中，人表皮生長因子受體2（HER2）基因突變的患者接受某個針對性靶向藥物治療也有明顯的臨床療效。

除了應(yīng)用在腫瘤防治上，基因技術(shù)還有更廣泛的用途。

2003年的SARS是對我國應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件能力的重大考驗。經(jīng)過那次考驗，我國建立了應(yīng)對此類事件的應(yīng)急預(yù)案和體系，其效果在后來的2009年H1N1流行中得到了驗證。細心的人不難發(fā)現(xiàn)，不論是應(yīng)對H1N1，還是近期的H7N9禽流感，基因測序都已經(jīng)成為確診感染原的主要途徑。

在新聞報道中，我們都可以看到，衛(wèi)生系統(tǒng)在接診發(fā)熱咳嗽病人時，首先會取患者咽拭子DNA，送到CDC進行測序結(jié)果比對。若序列符合，則可以確認為病毒感染病例。這樣的技術(shù)在我們應(yīng)對病毒感染暴發(fā)等公共衛(wèi)生事件的初期至關(guān)重要，因為這可以幫助我們快速確定感染原，通過已有的信息來制定預(yù)防和控制其流行的策略。

在臨床中，基因測序技術(shù)還可用于診斷一些先天性基因突變疾病和感染性疾病（如乙肝和艾滋?。┑?。

背負的爭議

不僅醫(yī)療和公共衛(wèi)生領(lǐng)域，基因測序在生命科學(xué)研究、法醫(yī)、親子鑒定等各個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。隨著技術(shù)的不斷進步，其背負的各種爭議也不斷升溫。

基因測序的結(jié)果隱藏著大量的隱私信息，確保這些信息的安全性、保障參試者的隱私，需要配套的制度。目前，許多研究團體通過抽取血樣獲取患者的基因信息用于研究，患者多數(shù)時候并不知情。如何保護這些人的知情權(quán)，是值得思考的問題。英國的做法值得借鑒，英國衛(wèi)生部去年啟動一項基因組測序計劃，在其國民健康系統(tǒng)（NHS）中優(yōu)先為癌癥、罕見病以及傳染病患者進行基因測序，以指導(dǎo)個體化治療，同時也將出臺配套的制度保護患者的信息，貫徹患者知情自愿的原則。

在產(chǎn)前診斷方面，采用基因測序來篩選人工授精的胚胎，雖然可以保證優(yōu)生優(yōu)育，但卻飽受倫理學(xué)家的詬病?！斑x擇性生育”的倫理學(xué)爭議從未停息——人類憑什么扮演“上帝之手”來決定誰能夠來到這個世界上？

另外，上文提及的朱莉的做法，許多人甚至醫(yī)護人員都不太接受，他們認為此舉有過度醫(yī)療的嫌疑。所謂的患病風(fēng)險只是一個統(tǒng)計學(xué)的概念，沒有人能準確預(yù)測疾病會不會發(fā)生、將在何時發(fā)生。而預(yù)先進行相應(yīng)的切除手術(shù)，在很大程度上會影響人的生理功能、健康狀況，乃至家庭關(guān)系。因此，如何正確理解測序的結(jié)果，如何面對所謂的患病風(fēng)險，如何理性地預(yù)防這些風(fēng)險，都是需要人們?nèi)ッ骱瓦m應(yīng)的問題。

去年年底，紐約時報記者在其網(wǎng)站上發(fā)文稱，自己接受了美國3家公司提供的基因檢測服務(wù)，但結(jié)果卻有明顯的差異。例如，對于銀屑病（俗稱“牛皮癬”）的患病風(fēng)險預(yù)測，一家公司認為他的患病風(fēng)險比一般人群高出1倍多；而另外兩家公司則認為其患病風(fēng)險低于一般水平。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、冠心病的風(fēng)險預(yù)測中，幾家公司的結(jié)論也不一致。

專家稱，因為每家公司的分析結(jié)果都基于一系列不同的研究，因此其結(jié)果肯定存在差異。但讓人不解的是，每家公司給出的“一般人群平均患病水平”都有差異。因此，在更詳細的行業(yè)標準出臺之前，急于通過基因檢測了解自己未來健康狀況的人們，可能會糾結(jié)于“更相信哪一家公司的服務(wù)以及測試結(jié)果”。

針對這樣的問題，近日，美國國家標準與技術(shù)研究所（NIST）宣布，其已經(jīng)建立了世界上首個DNA測序的標準序列。通過應(yīng)用5種不同測序技術(shù)、超過14次測序檢測，NIST確認了某個DNA序列為標準序列。今后，通過對比測序結(jié)果與這個序列的差異，將可以判定某個測序儀的準確性和可靠性。NIST希望，通過該標準的建立，可加速相關(guān)測序技術(shù)向臨床產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用的速度。

不可否認，基因測序是一個快速而蓬勃發(fā)展的技術(shù)，帶來了革命性的進展和豐碩的成果，也催生和推動了一系列產(chǎn)業(yè)，但如同一個過快生長的孩子，不可避免地會營養(yǎng)缺乏，行業(yè)標準、法律法規(guī)、倫理規(guī)則如何適時地介入，以保證他健康地長大，是值得相關(guān)各方專業(yè)人士思考的問題。endprint

臨床如何應(yīng)用

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院劉杰教授在我國消化領(lǐng)域較早倡導(dǎo)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，他的多項重要成果都是通過將基因測序等基礎(chǔ)研究技術(shù)與臨床發(fā)現(xiàn)結(jié)合而完成的。

劉教授首先介紹了目前測序技術(shù)應(yīng)用于臨床的幾種方式。其一，用于單個或多個基因單核苷酸多態(tài)性或突變的檢測，以預(yù)測腫瘤以及其他慢性疾病的未來發(fā)病風(fēng)險。其二，用于指導(dǎo)腫瘤以及其他疾病的個性化治療。比如在乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療中，基因檢測技術(shù)不僅能夠?qū)ふ业骄哂兴幬锇悬c的患者，還能根據(jù)其結(jié)果分析患者腫瘤進展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險等等，即通過測序結(jié)果來判斷患者的預(yù)后。這些應(yīng)用目前在國外較為成熟。其三，針對單核苷酸多態(tài)性（SNP）、基因拷貝數(shù)多態(tài)性（CNV）的分析，用以判斷患者對某類藥物（例如抗凝藥、化療藥物）的代謝情況，以指導(dǎo)個性化用藥的療效和安全。其四，針對表觀遺傳學(xué)的檢測，即檢測基因的甲基化等狀態(tài)。這些因素可作為腫瘤的診斷標志，也影響疾病的進展，可根據(jù)表觀遺傳學(xué)的差異將患者分群治療。

然而，測序技術(shù)的發(fā)展速度顯然已經(jīng)超過了人們的預(yù)期，人們需要時間來“消化”該技術(shù)進步帶來的海量信息。劉教授強調(diào)，如何解釋測序的結(jié)果，是需要生物信息學(xué)家、遺傳學(xué)家及臨床專家們努力學(xué)習(xí)和攻關(guān)的問題。

目前市場上有各種檢測產(chǎn)品可預(yù)測某些重大疾病的風(fēng)險，其得出的結(jié)果卻可能有較大的不同。劉教授說，這可能是因為檢測的基因不同或檢測的程度不同，就好像用衛(wèi)星看地球，在不同的放大倍數(shù)下，看到的是不同層面的信息，然而這些信息目前對于臨床專家來說，部分仍然像是無字天書——我們知道其中含有健康的奧秘，但我們尚未找到完全讀懂它的方法。

可以說，在目前的階段，臨床尚缺乏一個理想的預(yù)測模型，也無法判斷哪種檢測更優(yōu)越，而貿(mào)然接受這類檢測將給受試者帶來不必要的焦慮和困擾。但不可否認，基因測序技術(shù)給人們勾畫出了一個非常令人向往的美好世界——可以預(yù)測疾病、可以提前預(yù)防、可以篩選患者、可以個性化治療。

但美夢成真的必需步驟，是有臨床專家與基礎(chǔ)科學(xué)家們共同開展大規(guī)模的研究，建立以及驗證預(yù)測重大疾病風(fēng)險的模型。這可能需要一段較長的時間，例如，在上世紀80年代，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與囊性纖維化（CF）有關(guān)的基因突變，然而從突變基因發(fā)現(xiàn)到其靶向藥物問世，差不多花了20年時間，最近，基于基因測序技術(shù)的新發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA才批準了其新的適應(yīng)證，批準該藥物用于更多基因型的CF患者。

值得欣慰的是，我國已經(jīng)意識到基因測序?qū)εR床可能產(chǎn)生的重要影響，已經(jīng)開始推進相關(guān)工作的試點申報，這樣的大環(huán)境將有助于基因測序技術(shù)在臨床應(yīng)用方面的蓬勃發(fā)展，進而真正造福于廣大患者。endprint