伴HBV感染的血細(xì)胞減少性疾病581例臨床分析

康成蘭，國(guó) 巍，劉春水，白 歐

伴HBV感染的血細(xì)胞減少性疾病581例臨床分析

康成蘭，國(guó) 巍，劉春水，白 歐＊

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長(zhǎng)春130021）

粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、免疫性血小板減少癥（primary immune－thrombocytopenia，ITP），以及各種營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、原因不明的血細(xì)胞減少癥等是臨床常見(jiàn)的血細(xì)胞減少性疾病。其中AA，AIHA，MDS，ITP的發(fā)病機(jī)制均與免疫功能異常相關(guān)，尤其涉及T細(xì)胞免疫。HBV病毒感染后，刺激機(jī)體免疫功能異常，可導(dǎo)致免疫相關(guān)血細(xì)胞減少。其特點(diǎn)是病情進(jìn)展緩慢，早期發(fā)現(xiàn)困難，療效差。近年，HBV與AA、ITP發(fā)生有關(guān)的文獻(xiàn)已見(jiàn)報(bào)道。但同時(shí)分析HBV感染與臨床常見(jiàn)的血細(xì)胞減少性疾病相關(guān)性分析尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究選擇伴HBV感染的MDS、AA、ITP、AIHA、血細(xì)胞減少癥患者為研究對(duì)象，分析其實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，探索乙肝病毒感染不同時(shí)期與上述血液系統(tǒng)疾病的可能相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象

2008年1月1日至2012年5月1日期間于我院血液科及肝膽胰內(nèi)科住院病例，首次確診為AA，AIHA，MDS，ITP、其他血細(xì)胞減少癥的成年患者（大于等于18歲）共計(jì)1414例。

1．2 研究方法

所有血液病及肝病診斷符合全國(guó)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)：ITP、AIHA、AA、血細(xì)胞減少癥的診斷，符合張之楠主編的《血液系統(tǒng)疾病診斷及療效判定》［1］。MDS診斷符合2001年WHO骨髓增生異常綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。肝炎病毒感染的臨床和病原學(xué)診斷符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1．3 HBV臨床檢測(cè)指標(biāo)

應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb 5項(xiàng)指標(biāo)。因HBV感染血清學(xué)異常代表不同感染階段，本研究分為：1、5項(xiàng)均為陰性或僅HBsAb陽(yáng)性，為正常結(jié)果。2、HB－sAg＋，HBV感染早期。3、伴HBsAb＋的組合，包括HBsAb＋HBcAb＋HBeAb＋，HBsAb＋HBcAb＋，HBsAb＋HBeAb＋代表HBV感染恢復(fù)期。4、不伴HBsAb＋的異常結(jié)果，包括HBcAb＋HBeAb＋，HBcAb＋，HBeAb＋代表HBV感染后病毒清除期。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

組間年齡以_x±s表示，由于AA組患者年齡為非正態(tài)分布，因此采用Mann－Whitney U比較組間差異，性別差異采用χ2檢驗(yàn)。HBV血清標(biāo)記物陽(yáng)性率比較采用χ2檢驗(yàn)。比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0．05。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件完成，P＜0．05，差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2009年1月1日至2013年5月1日我院血液科及肝病科住院病人，納入1414例病例，行乙肝病毒檢測(cè)者1139例，檢查率80．55%，結(jié)果異常581例，異常檢出率51．01%，HBsAg陽(yáng)性者68例，陽(yáng)性率5．97%。

2．1 血細(xì)胞減少性疾病患者HBsAg陽(yáng)性率、年齡及性別比較

在1139例行HBV病原檢測(cè)患者中，MDS、AA、ITP、AIHA／血細(xì)胞減少癥患者分別166、216、586、189人；HBsAg陽(yáng)性率分別12．05%，6．02%，4．75%，4．23%；男女比分別1∶0．8，1∶1．12，1∶2．12，1∶1．17；中位年齡分別49．5，52．5，28，46歲。MDS組HBsAg陽(yáng)性率最高；ITP組女性比例最高，中位年齡最??；P值均＜0．05，差異有顯著性（見(jiàn)表1）。

2．2 581例HBV感染的血細(xì)胞減少性疾病患者乙肝血清標(biāo)志物異常情況

HBV感染血清標(biāo)記物異常情況中，HBsAg為標(biāo)志性抗原，HBsAb為標(biāo)志性抗體。581例HBV血清標(biāo)記物檢測(cè)異常的血細(xì)胞減少性疾病患者中，HBsAg陽(yáng)性68例，HBsAg與HBsAb同時(shí)陰性71例，含有HBsAb陽(yáng)性的異常結(jié)果442例（76%）。其中，MDS組HBsAg陽(yáng)性率最高；ITP組含HB－sAb陽(yáng)性的異常結(jié)果比例最高，差異均有顯著性。（詳見(jiàn)表2）

表1 血細(xì)胞減少性疾病患者HBsAg陽(yáng)性率、年齡及性別比較［n（%）］

表2 伴HBV感染的血細(xì)胞減少性疾病標(biāo)志性血清標(biāo)記物陽(yáng)性率比較［n（%）］

2．3 HBsAg陽(yáng)性的MDS患者的WHO分型與遺傳學(xué)特征

2．3．1 WHO分型特征 依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分型：（1）20例HBsAg陽(yáng)性MDS患者中RCMD／RCMDRS 70%（14／20），RAEB－1／2 20%（4／20），其他10%（2／20）。（2）81例HBV血清檢測(cè)結(jié)果異常的MDS患者中RCMD／RCMD－RS 38例（46．9%），RAEB－1／2 29例（35．8%），其余（RA／RAS／MDS－U）14例（17．3%）。（3）219例同期住院診斷MDS患者（不論是否行HBV血清學(xué)檢測(cè)）中，RCMD／RCMD－RS 109例（49．8%），RAEB－1／2 81例（37．0%），其余（RA／RAS／MDS－U）29例（13．2%）。比較結(jié)果，HBsAg陽(yáng)性組RCMD／RCMD－RS所占比例最高，差異具有顯著性（經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2＝5．079，P＜0．05）（見(jiàn)表3）。

表3 HBsAg＋、HBV血清標(biāo)志物異常及全部MDS患者WHO分型比較［n（%）］

2．3．2 遺傳學(xué)特征 20例HBsAg陽(yáng)性MDS患者，13例能夠并完成了染色體檢查，均為正常核型，異常率為0。全部同期診斷的219例MDS患者，76例完成染色體檢查（篩查率34．7%），異常25例（異常率32．9%）。

3 討論

3．1 常見(jiàn)血細(xì)胞減少性疾病與HBV感染

本文行乙肝病毒檢測(cè)的1139例血細(xì)胞減少性疾病患者中，HBV血清標(biāo)志異常檢出率51．01%，高于我國(guó)城市人群自然感染率43．51%［4］。HBsAg陽(yáng)性率5．97%，MDS患者HBsAg陽(yáng)性率12．05%，均高于我國(guó)一般人群HBsAg陽(yáng)性率4．62%［5］，差異具有顯著性。HBV感染與外周血細(xì)胞減少有關(guān)，HBV感染人群應(yīng)該監(jiān)測(cè)血象，高度注意血液系統(tǒng)相關(guān)疾病并發(fā)癥。

HBV感染后血清標(biāo)記轉(zhuǎn)換的意義已被廣泛報(bào)道，各種標(biāo)記物的出現(xiàn)分別對(duì)應(yīng)著HBV感染的自然病程［6］：①病毒感染早期（病毒活躍期），HBsAg陽(yáng)性。②隨后，HBV作為抗原刺激免疫清除反應(yīng)發(fā)生，HBsAg轉(zhuǎn)陰但保護(hù)性抗體HBsAb尚未出現(xiàn)，是HBV清除階段，可逐漸出現(xiàn)除HBsAb以外的HB－cAb、HBeAb［7］。③清除反應(yīng)接近尾聲時(shí)，HBsAb轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，感染進(jìn)入恢復(fù)期［8］，機(jī)體對(duì)HBV產(chǎn)生抵抗力。因此臨床認(rèn)為HBV感染早期，病毒清除期，感染后恢復(fù)期，分別以HBsAg陽(yáng)性，HbsAg與HBs－Ab同時(shí)陰性，HbsAg陰性而HBs－Ab陽(yáng)性為代表性血清學(xué)標(biāo)記。

本資料中，HBsAg陽(yáng)性率，MDS患者12．05%，顯著高于我國(guó)一般人群所統(tǒng)計(jì)的4．62%。ITP、AIHA、AA及血細(xì)胞減少癥患者的HBV血清標(biāo)記異常情況，以抗體異常為主（指HBsAg情況下的抗體異常），比例高達(dá)59．3%。依表2所示，76．1%的血細(xì)胞減少性疾病的患者處于HBV感染后恢復(fù)期，比例顯著高于感染早期及清除期，差異具有顯著性，意味著HBV感染后恢復(fù)期（慢性期）與血象所見(jiàn)的血細(xì)胞減少性改變的關(guān)系密切。同時(shí)，從我們的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，存在HBV感染的血細(xì)胞減少性疾病病例中，其所患疾病的種類與HBV感染不同階段似乎有關(guān)，感染早期（HBsAg陽(yáng)性），骨髓存在病態(tài)造血的MDS樣改變比例最高。感染恢復(fù)期，免疫性血細(xì)胞減少疾病（ITP、AIHA）比例最高，見(jiàn)圖1。

圖1 各類疾病比例與HBV感染的自然病程關(guān)系

3．2 機(jī)制探討

HBV感染后引起細(xì)胞－體液免疫異常，T細(xì)胞介導(dǎo)的病毒特異性細(xì)胞免疫最為重要［9－12］。骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種造血干細(xì)胞克隆性疾病，以骨髓病態(tài)造血及高轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)為特征，屬于骨髓衰竭性疾?。?3］。綜合細(xì)胞培養(yǎng)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的大量研究證實(shí)，MDS免疫機(jī)制中以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫異常活化最為重要［14－16］。HBV感染后經(jīng)過(guò)最初的免疫耐受期［17］。隨著T細(xì)胞增殖分化成為特異性效應(yīng)細(xì)胞，T細(xì)胞（Tc）開(kāi)始發(fā)揮顯著的清除功能，進(jìn)入病毒清除期［18，19］，此時(shí)HBsAg多為陽(yáng)性，HBV－DNA滴度顯著增高。這一階段細(xì)胞免疫活性最強(qiáng)，骨髓受到打擊后，雖然尚存在部分造血功能卻無(wú)法保證正常造血的質(zhì)量，便可能發(fā)生本研究顯示的伴HBsAg＋而不伴遺傳學(xué)異常的“MDS”。當(dāng)免疫耐受被完全打破后，Th與Tc細(xì)胞向Ⅰ型細(xì)胞極化，細(xì)胞毒性細(xì)胞激活凋亡途徑或釋放IFN－γ、IL－2、TNF－β等抑制性細(xì)胞因子，抑制骨髓正常造血，可能發(fā)生HBV相關(guān)性AA［20－23］。此后，抗原數(shù)量逐漸下降，免疫效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量和功能逐漸下調(diào)，機(jī)體進(jìn)入免疫恢復(fù)階段［24］，Th細(xì)胞功能逐漸取代Tc細(xì)胞，進(jìn)入病毒感染清除后期。HBsAg逐漸轉(zhuǎn)陰，血清中可檢測(cè)到HBcAb HBeAb。最后，進(jìn)入恢復(fù)／慢性期，產(chǎn)生了保護(hù)性抗體HBsAb。當(dāng)Th2細(xì)胞占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)時(shí)，能夠介導(dǎo)自身體液免疫產(chǎn)生抗血小板或紅細(xì)胞的抗體，抗原抗體復(fù)合物在單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被破壞，外周血中血小板或紅細(xì)胞數(shù)量減少［2526］，可能導(dǎo)致ITP AIHA發(fā)生。因此，HBV感染引起的免疫反應(yīng)是由非特異性免疫向特異性免疫過(guò)渡，Th1細(xì)胞功能為主的細(xì)胞免疫逐漸向Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫過(guò)渡的過(guò)程。結(jié)合本研究，HBV相關(guān)的血細(xì)胞異常為“MDS”樣改變，免疫性相關(guān)的ITP AIHA以及AA。

綜上，ITP、MDS、AA、AIHA、血細(xì)胞減少癥患者中HBV感染率比我國(guó)一般人群高，提示HBV感染與這幾種血細(xì)胞減少性疾病發(fā)生有關(guān)。其中“MDS”表現(xiàn)為以RCDM為主的病態(tài)造血，而不伴有遺傳學(xué)改變。隨著感染HBV后免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的轉(zhuǎn)變，血清標(biāo)記的轉(zhuǎn)換，有可能發(fā)生各種血細(xì)胞異常疾病，其中，MDS樣改變發(fā)生于最早期，隨后是ITP AIHA以及AA。發(fā)生機(jī)制涉及HBV引起的T細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)異常。

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2013－02－20）

1007－4287（2014）02－0269－04

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