ERCC1和BRCA1表達(dá)與原發(fā)性上皮性卵巢癌患者臨床因素及鉑類化療敏感性的研究*

杜培,王沂峰,張曉薇,陳禮全,陳國勤

(1.南方醫(yī)科大學(xué),廣州 510515;2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510280;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510120;4.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科,廣州 510120)

·藥物與臨床·

ERCC1和BRCA1表達(dá)與原發(fā)性上皮性卵巢癌患者臨床因素及鉑類化療敏感性的研究*

杜培1,王沂峰2,張曉薇3,陳禮全3,陳國勤4

(1.南方醫(yī)科大學(xué),廣州 510515;2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510280;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510120;4.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科,廣州 510120)

目的 探討核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1),乳腺癌易感基因1(BRCA1)的表達(dá)與原發(fā)性上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及鉑類化療敏感性的關(guān)系,以評價ERCC1和BRCA1基因?qū)υl(fā)性上皮性卵巢癌鉑類化療敏感性的預(yù)測價值。方法 收集48例接受卵巢癌分期手術(shù)及滿意或較滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的原發(fā)性上皮性卵巢癌患者腫瘤標(biāo)本,采用免疫組化方法檢測ERCC1及BRCA1的表達(dá),并分析ERCC1及BRCA1基因表達(dá)與卵巢上皮性癌臨床病理特征、臨床化療療效的關(guān)系。結(jié)果 ERCC1的表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮性癌患者的臨床分期有關(guān)(P＜0.05),與年齡、病理類型、分化程度均無關(guān)(P＞0.05),BRCA1的表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮性癌患者年齡、病理類型、分化程度及臨床分期均無關(guān)(P＞0.05);耐藥者ERCC1高表達(dá)率高于敏感者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),耐藥者BRCA1高表達(dá)率高于敏感者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);ERCC1在卵巢上皮性癌中陽性表達(dá)率為89.58%,BRCA1在卵巢上皮性癌中陽性表達(dá)率為25.00%。結(jié)論 ERCC1的表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮性癌患者的臨床分期有關(guān),與年齡、病理類型、分化程度均無關(guān),BRCA1的表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮癌患者的臨床病理特征無關(guān);ERCC1在卵巢上皮性癌中的陽性表達(dá)率高,與臨床含鉑類化療方案的敏感性有關(guān);BRCA1在卵巢上皮性癌中的陽性表達(dá)率低。

腫瘤耐藥;腫瘤,卵巢;乳腺癌易感基因1;核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1

在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中,卵巢上皮性癌是常見的惡性腫瘤,發(fā)現(xiàn)晚,預(yù)后差。目前紫杉醇+鉑類方案是臨床一線的化學(xué)治療(化療)方案,在獲得滿意的卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后,對紫杉醇+鉑類化療敏感患者,多能獲得滿意的預(yù)后。但化療對正常人體細(xì)胞同樣存在一定的破壞,表現(xiàn)為化療的不良反應(yīng),相當(dāng)一部分患者因嚴(yán)重或不可逆戰(zhàn)的不良反應(yīng)而終止化療,影響預(yù)后和生活質(zhì)量。實(shí)際上,有一部分原發(fā)性卵巢上皮癌患者,使用鉑類和紫杉醇化療是無效的,屬于鉑類和紫杉醇原發(fā)性耐藥。如果在化療前能夠預(yù)測患者對紫杉醇和鉑類化療的敏感性,則可使這部分患者免于無效的化療,盡早制定其他的化療方案,避免無效化療所帶來的毒副反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)浪費(fèi),從而使患者在治療中受益。本研究中,筆者分析48例原發(fā)性卵巢上皮癌組織中核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross-complementation groups,ERCC1),乳腺癌易感基因1(breast cancer associated gene 1,BRCA1)的表達(dá)變化與臨床化療敏感性的關(guān)系,進(jìn)而評估ERCC1和BRCA1基因檢測預(yù)測原發(fā)性卵巢上皮癌化療敏感性的價值。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年1月～2011年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療卵巢上皮性癌患者48例,均經(jīng)手術(shù)與病理檢查證實(shí)為原發(fā)性卵巢惡性上皮性癌。年齡25～56歲,根據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的臨床分期,Ⅰ期11例,Ⅱ5例,Ⅲ期或以上32例。病理類型:漿液性癌34例,黏液性癌6例,內(nèi)膜樣癌5例,透明細(xì)胞癌3例。病理分級:高分化11例,中分化14例,低分化23例。

1.2 治療方法 48例患者均行卵巢癌分期手術(shù)及滿意或較滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(切除干凈、基本切除、大部切除),術(shù)后輔以化療?；煼桨笧樽仙即?75 mg·(m2)-1+順鉑75 mg·(m2)-1(或卡鉑按AUC 5～7計(jì)算),每3周為1個療程,聯(lián)合化療6～8個療程(TP方案)。

1.3 指標(biāo)檢測 采用免疫組織化學(xué)——鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)(streptavdin-perosidase,SP)法檢測48例卵巢上皮癌組織中ERCC1,BRCA1的表達(dá)水平。檢測步驟按照說明書進(jìn)行。采用雙盲法閱片。ERCC1以腫瘤細(xì)胞核和(或)細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性,BRCA1以腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性。參照有關(guān)文獻(xiàn)制定免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn):每例標(biāo)本在400倍視野下隨機(jī)選取腫瘤細(xì)胞500～1 500個,觀察陽性細(xì)胞染色強(qiáng)度,并計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。按細(xì)胞染色強(qiáng)度記為0～3分:無著色為0分,淡黃色為1分,棕黃色為2分,深棕色或棕褐色為3分。按陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的構(gòu)成比記為0～3分:＜10%為0分,～25%為1分,～50%為2分,＞50%為3分。以染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)記分相加所得總分進(jìn)行判斷,總分0～1分為陰性(-),～3分為弱陽性(+),～5分為中陽性(++),6分為強(qiáng)陽性(+++)。以-、±和+為低表達(dá),++、+++為高表達(dá)[1]。全部患者均具備完整的臨床病理資料。

1.4 療效評價 臨床療效以治療后每個月采用婦科常規(guī)檢查,影像學(xué)檢查(盆腹腔彩色超聲檢查或磁共振或PET-CT)及血清CA125測定綜合評估。臨床敏感為化療結(jié)束后6個月內(nèi)無復(fù)發(fā),包括血清CA125正常,盆腔檢查及影像學(xué)檢查無新發(fā)病灶或原有殘留病灶縮小或消失;臨床耐藥為化療過程中病情進(jìn)展或化療后6個月內(nèi)血清CA125持續(xù)陽性或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,率的比較采用Χ2檢驗(yàn)及Spearman等級相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERCCl表達(dá)與卵巢上皮性癌臨床病理特征的關(guān)系 ERCCl表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮性癌患者的臨床分期有關(guān)(P＜0.05),但與年齡、病理類型、分化程度均無明顯相關(guān)(P＞0.05)。見表1。

表1 ERCC1表達(dá)與卵巢上皮性癌臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between ERCC1 expression and clinical pathology of ovarian epithelial carcinoma 例

2.2 BRCA1表達(dá)與卵巢上皮性癌臨床病理特征的關(guān)系 BRCA1表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮性癌患者年齡、病理類型、分化程度及臨床分期均無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。見表2。

表2 BRCA1表達(dá)與卵巢上皮性癌臨床病理特征的關(guān)系Tab.2 Relationship between BRCA1 expression and clinical pathology of ovarian epithelial carcinom a 例

2.3 ERCC1表達(dá)與TP方案化療耐藥性的關(guān)系 在48例患者中,ERCC1高表達(dá)26例(54.17%)。對TP方案化療敏感32例,其中ERCC1高表達(dá)14例(43.75%),對TP方案化療耐藥16例,其中ERCC1高表達(dá)12例(75.00%)?；熌退幷逧RCCl高表達(dá)率高于化療敏感者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Χ2=4.196,P＜0.05)。

2.4 BRCA1表達(dá)與TP方案化療耐藥性的關(guān)系 在48例患者中,BRCA1高表達(dá)4例(8.33%)。對TP方案化療敏感32例,其中BRCA1高表達(dá)1例(3.12%),對TP方案化療耐藥16例,其中BRCA1高表達(dá)3例(18.75%)。化療耐藥者BRCA1高表達(dá)率高于化療敏感者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Χ2=1.67,P=0.196)。

2.5 卵巢上皮癌組織中ERCC1和BRCA1的表達(dá)情況 48例標(biāo)本中,ERCC1高表達(dá)者26例(54.17%)。ERCC1在卵巢上皮癌中,陰性5例(10.42%),弱陽性17例(35.42%),中陽性20例(41.67%),強(qiáng)陽性6例(12.50%);陽性表達(dá)率為89.58%(43/48)。BRCA1高表達(dá)4例(8.33%)。BRCA1在卵巢上皮癌中,陰性36例(75.00%),弱陽性8例(16.67%),中陽性3例(6.25%),強(qiáng)陽性1例(2.08%),陽性表達(dá)率為25.00%(12/48)。

3 討論

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中預(yù)后最差的腫瘤之一,目前臨床一線的化療方案為鉑類(順鉑或卡鉑)加紫杉類藥物。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在卵巢癌綜合治療中占有重要的地位,然而腫瘤細(xì)胞對化療耐藥的產(chǎn)生,嚴(yán)重影響化療療效?；熌退幨怯绊懧殉舶┗颊呱媛曙@著提高的重要制約因素,20%～30%的卵巢上皮癌患者表現(xiàn)為鉑類原發(fā)耐藥,最終將有80%的患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥[3-4],導(dǎo)致卵巢癌5年生存率一直約在30%。目前研究認(rèn)為:腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥是多方面的,包括:①細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少,藥物外排增加。②藥物失活增強(qiáng)。③對DNA損傷的耐受性增加或損傷后的修復(fù)功能增強(qiáng)。研究認(rèn)為,DNA修復(fù)是細(xì)胞遺傳基礎(chǔ)穩(wěn)定性的關(guān)鍵。DNA修復(fù)能力的下降將導(dǎo)致腫瘤易感性的增加。PETERS等[5]通過6例卵巢癌患者原代培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞基因芯片微陣列分析認(rèn)為,DNA修復(fù)基因參與卵巢癌的耐藥并與預(yù)后相關(guān)聯(lián)。

DNA損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair,NER)途徑修復(fù),在NER中,ERCC1可能是一個主導(dǎo)基因[6]。NER與鉑類藥物耐藥最為密切。SELVAKUMARAN等[7]應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡證實(shí),在順鉑耐藥細(xì)胞株A2780/C200,OVCAR4和OVCARl0上ERCC1蛋白表達(dá)水平亦明顯升高。關(guān)于卵巢癌鉑類耐藥與ERCC1相關(guān)性的研究表明:ERCC1基因的過度表達(dá)與卵巢癌對順鉑產(chǎn)生耐藥有關(guān)。KEN等[8]對卵巢癌患者研究顯示,ERCC1表達(dá)陰性的志愿者,在接受鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后,其5年生存率可達(dá)47%,對照組行卵巢癌根治性腫瘤切除術(shù)后未予其他治療者,其生存率為39%,而腫瘤ERCC1蛋白含量豐富的患者中,那些手術(shù)后未接受任何治療的患者,其臨床效果要好于應(yīng)用化療藥物治療者,未化療的患者其生存率為46%,而經(jīng)過鉑類治療的患者為40%。劉國艷等[9]研究結(jié)果同樣顯示,ERCC1陽性表達(dá)率在化療耐藥組中明顯高于化療敏感組。STEFFENSEN等[10]研究顯示ERCC1與鉑耐藥有關(guān),長期使用鉑類將增加ERCC1的表達(dá),ERCC1表達(dá)陰性患者對鉑類化療敏感。在化療過程中,鉑類藥物主要與ERCC1陰性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合,殺傷腫瘤細(xì)胞,而對ERCC1基因表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞殺傷不明顯,即表現(xiàn)為耐藥。因此在化療前檢查腫瘤組織中ERCC1的表達(dá),有助于預(yù)測那些患者可能對鉑類化療藥敏感。

目前臨床上尚缺乏能有效預(yù)測卵巢癌預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。西班牙肺癌研究組ROSELL等經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗(yàn)認(rèn)為:ERCC1 mRNA表達(dá)的水平可作為肺癌患者是否接受鉑類化療的預(yù)測指標(biāo)。低表達(dá)患者可從含鉑方案中受益,而高表達(dá)者順鉑化療有害無益,其在預(yù)后中的意義取決于是否接受鉑類化療。對于未接受鉑類化療的患者,ERCC1高表達(dá)預(yù)示著較長的無病進(jìn)展時間、中位生存期和總生存,是預(yù)后好的指標(biāo),而對于接受鉑類化療者情況正好相反。高表達(dá)ERCC1的患者接受鉑類化療后普遍預(yù)后不良[11]。食管癌、胃癌、結(jié)腸癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤和卵巢癌、頭頸部癌等的報(bào)道中也得出相似的結(jié)論[12-13]。但也有研究顯示ERCC1不能用于晚期卵巢癌術(shù)前化療臨床療效預(yù)測的生物標(biāo)記[14]。因此,臨床上是否可通過ERCC1來評估卵巢癌預(yù)后還有待進(jìn)一步研究。本研究中, ERCC1的表達(dá)與卵巢上皮性癌的臨床分期有關(guān),與年齡、病理類型及分化程度等臨床病理特征無關(guān)(P＞0.05),化療耐藥者ERCC1高表達(dá)率高于化療敏感者,ERCC1在卵巢上皮性癌中的陽性表達(dá)率為89. 58%,提示ERCC1的表達(dá)與臨床含鉑化療方案的敏感性有關(guān)。含鉑類的聯(lián)合化療是卵巢上皮癌的一線化療方案,檢測組織中ERCC1的表達(dá),可作為臨床化療敏感性的預(yù)測指標(biāo),以指導(dǎo)個體化治療,避免無效化療帶來的毒副反應(yīng),從而使患者在治療中獲益。

DNA雙鏈斷裂可能通過同源或非同源重組的方式修復(fù)。人類至少有7種編碼蛋白質(zhì)的基因參與DNA雙鏈斷裂修復(fù),其中BRCA1編碼的蛋白具有許多與其他蛋白相互作用的位點(diǎn),通過蛋白之間的相互作用發(fā)揮其重要的生物學(xué)功能。BRCA1功能缺失提高了DNA損傷的化療效果,相反卻降低抗微管藥物的作用。順鉑發(fā)揮抗腫瘤作用是使增殖的細(xì)胞周期停滯,這些停滯的細(xì)胞或進(jìn)行DNA損傷修復(fù)或發(fā)生凋亡。BRCA1作為一種負(fù)性調(diào)控因子參與細(xì)胞周期檢測點(diǎn)的調(diào)節(jié),是一種主要與DSB損傷修復(fù)相關(guān)的抑癌基因,通過激活DNA損傷檢測點(diǎn)而阻止凋亡,提高DNA修復(fù)能力和細(xì)胞的生存能力。有研究發(fā)現(xiàn)BRCA1基因失活的腫瘤對順鉑相對敏感。BRCA1功能缺失可增加細(xì)胞對DNA損傷性化療藥的敏感性,同時降低紡錘體抑制劑的作用。目前已經(jīng)證實(shí)在耐藥的卵巢癌細(xì)胞中,BRCA1高表達(dá)使細(xì)胞修復(fù)能力增強(qiáng),從而使細(xì)胞不易被化療藥物殺死,導(dǎo)致耐藥。BRCA1的表達(dá)降低則增強(qiáng)其對DNA損傷藥物的敏感性,降低DNA修復(fù)能力,而提高細(xì)胞的凋亡率;另外,散發(fā)性腫瘤中BRCA1表達(dá)降低同樣可以提高對順鉑化療的敏感性。MOZZETTI等[15]研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ型B微管蛋白可能是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對紫杉醇耐藥的一個重要機(jī)制,功能性的BRCA1參與了紫杉醇的化療作用。其功能喪失可能導(dǎo)致細(xì)胞化療耐藥性的產(chǎn)生,誘導(dǎo)外源性BRCA1的表達(dá),可以協(xié)同性地增加細(xì)胞對紫杉醇的敏感性[16]。研究表明,BRAC1 mRNA表達(dá)水平低能增加重量細(xì)胞DDP的敏感性,但降低抗微管藥物的療效[17]。BRCA1缺陷的乳腺癌細(xì)胞對鉑類藥物敏感性與紫杉醇敏感性相反。在散發(fā)的卵巢癌接受鉑類藥物治療患者中,BRCA1表達(dá)低的患者生存時間明顯高于BRCA1表達(dá)高的患者。BRCA1表達(dá)高的患者使用紫杉醇類藥物化療可以提高生存率。在BRCA1高表達(dá)的患者術(shù)后應(yīng)用鉑類和紫杉醇聯(lián)合化療,而低表達(dá)者可用鉑類單獨(dú)化療。

CARSER等[18]研究認(rèn)為BRCA1可以做為預(yù)測卵巢癌的預(yù)后及對化療的敏感性指標(biāo),BRCA1低達(dá)患者對鉑類化療更敏感,且預(yù)后較好,BRCA1高表達(dá)患者對鉑類化療不敏感,常需要同時使用紫杉醇化療,且預(yù)后較差。QUINN等[19]研究也顯示BRCA1可以做為預(yù)測卵巢癌的預(yù)后及對化療的敏感性指標(biāo),高表達(dá)患者對鉑類化療不敏感。CHETRIT等[20]提出BRCA1變異是最重要的預(yù)后因子之一。關(guān)于病理類型方面, OTIS等[21]通過對各類型卵巢上皮癌BRCA l的LOH檢測,發(fā)現(xiàn)漿液性乳頭狀囊腺癌中發(fā)生率高,透明細(xì)胞癌及交界性腫瘤發(fā)生率低,提示不同細(xì)胞類型及生物學(xué)行為的卵巢上皮癌的癌變機(jī)制可能不同。目前的研究顯示BRCA1的突變及表達(dá)作為判斷卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立因素尚存在爭議。本研究中,BRCA1的表達(dá)與卵巢上皮性癌的臨床病理特征無關(guān),化療耐藥者BRCA1高表達(dá)率高于化療敏感者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示BRCA1與臨床含鉑化療方案的敏感性可能有關(guān),但BRCA1在卵巢上皮性癌中的陽性表達(dá)率低,提示免疫組化技術(shù)檢測組織中的BRCA1存在一定的技術(shù)限制,需探討其他敏感的技術(shù)指標(biāo)或提高其陽性檢測率的方法,也提示BRCA1作為臨床化療敏感性的預(yù)測指標(biāo),尚需增加樣本量并對其分子機(jī)制進(jìn)行深入研究。

[1] 許燕云,劉標(biāo),唐慰萍,等.散發(fā)性乳腺癌中BRCA1和cyclin Bl的表達(dá)[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2004,20 (3):273-276.

[2] 趙丹,張偉,李曉,等.乳腺癌易感基因1、核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1、β-微管蛋白Ⅲ和富脯氨酸多肽13基因mRNA的表達(dá)與原發(fā)性卵巢上皮癌臨床化療敏感性的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志,2012,34(3):196-200.

[3] LIN H,CHANGCLLIEN C C.Management of relapsed/ refractory epithelial ovarian cancer:current standards and novel approaches[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2007,46 (4):379-388.

[4] COLOMBO N,CORE M.Treatment of recurrent ovarian cancer relapsing 6-12 months post platinum-based chemotherapy[J].Crit Rev Oncol Hematol,2007,64(2): 129-138.

[5] PETERS D,FREUND J,0CHS R L.Genome-wide transcriptional analysis of carboplatin response in chemosensitive and chemoresistant ovarian cancer cells[J].Mol Cancer Ther,2005,4(10):1605-1616.

[6] ANDRIEUX LO,FANTREL A,BESSARD A,et al.GATA-l is essential in EGF-mediated induction of nucleotide excision repair activity and ERCC1 expression through ERK2 in human hepatoma cells[J].Cancer Res,2007,67 (5):2114-2123.

[7] SELVAKUMARAN M,PISAREIK D A,BAO R,et al.Enhanced cisplatin eytotoxicity by disturbing the nuclontide excision repair pathway in ovarian cancer cell lines[J]. Cancer Res,2003,63(6):1311-1316.

[8] KEN A,OLAUSSEN,PH.D,et al.DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotheray[J].New Engl J Med,2006,355(10):983-991.

[9] 劉國艷,瞿全新,糜若然,等.核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1與卵巢癌順鉑耐藥的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志, 2008,30(3):184-187.

[10] STEFFENSEN K D,WALDSTROM M,JAKOBSEN A,et al.The relationship of platinum resistance and ERCC1 protein expression in epithelial ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2009,19(5):820-825.

[11] JOSHIM B,SHIROTA Y,DANENBERG K D,et al.High gene expression of TS1,GSTP1,and ERCC1 are risk factors for survival in patients treated with trimodality therapy for esophageal cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(6): 2215-2221.

[12] LANGER R,SPECHT K,BECKER K,et al.Association of pretherapeutic expression of chemotherapy-related genes with response to neoadjuvant chemotherapy in Barrett carcinoma[J].Clin Cancer Res,2005,11(20):7462-7469.

[13] CEPPI P,VOLANTE M,NOVELLO S,et al.ERCCl and RRMl gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine[J].Oncology,2006, 17(12):1818-1825.

[14] RUBATT JM,DARCY K M,TIAN C,et al.Pre-treatment tumor expression of ERCC1 in women with advanced stage epithelial ovarian cancer is not predictive of clinical outcomes:a gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol,2012,125(2):421-426.

[15] MOZZETTIS,FERLINIC,CONCOLINO P,et al.ClassⅢbeta-tubulin over expression is a prominentmechanism of paclitaxel resistance in ovarian cancer patients[J].Clin Cancer Res,2005,11(1):298-305.

[16] QUINN J E,JAMES C R,STEWART G E,et al.BRCA1 mRNA expression levels predict for overall survival in ovarian cancer after chemotherapy[J].Clin Cancer Res, 2007,13(24):7413-7420.

[17] KENNEDY R D,QUINN JE,MULLAN PB,etal.The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(22):1659-1668.

[18] CARSER JE,QUINN J E,MICHIE C O,et al.BRCA1 is both a prognostic and predictive biomarker of response to chemotherapy insporadic epithelial ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol,2011,18(12):345-350.

[19] QUINN JE,CARSER JE,JAMESC R,et al.BRCA1 and implications for response to chemotherapy in ovarian cancer [J].Gynecol Oncol,2009,113(1):134-142.

[20] CHETRIT A,HIRSH-YECHEZKEL G,BEN-DAVID Y,et al.Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer:the national Israeli study of ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(1): 20-25.

[21] OTIS C N,KRESS P A,QUEZADO M M,et al.Loss heterozygosity in p53,BRCA1 and estrogen receptor genes and correlation to expression of p53 protein in ovarian epithelial tumors of different cell types and biological behavior[J].Hum Pathol,2000,31(2):233-238.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.016

Association of ERCC1 and BRCA1 Exp ression with C linical and Pathological Features and Sensitivity to Platinum-containing Ad juvant Chemotherapy in Patientsw ith Ovarian Epithelial Carcinoma

DU Pei1,WANG Yi-feng2,ZHANG Xiao-wei3,CHEN Li-quan3,CHEN Guo-qin4
(1.The Southern Medical University,Guangzhou 510515,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,Zhujiang Hospital Affiliated to Southern Medical University,Guangzhou 510280,China;3.Department of Obstetrics and Gynecology;4. Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120, China)

ObjectiveTo investigate the association of ERCC1 and BRCA1 gene expression with clinical features and sensitivity to platinum-containing chemotherapy in patients with ovarian epithelial carcinoma.MethodsPrimary ovarian epithelial carcinoma tissues were harvested from 48 patients receiving staging surgery or cytoreductive surgery.Expression of ERCC1 and BRCA1 in the tumor samples was detected by immunohistochem istry.ResultsERCC1 expression was correlated with clinical stage(P＜0.05)but notwith age,pathological type or degree of differentiation(P＞0.05).BRCA1 expression was not correlated with any of the clinicopathological features(P＞0.05);ERCC1 expression was significantly higher in drug-resistant tissues than in drug-sensitive samples(P＜0.05);The expression of ERCC1 and BRCA1 was positive in 89.58%and 25.00% of the samples,respectively.ConclusionERCC1 gene expression is correlated with clinical stage but notwith age,pathological type or degree of differentiation.BRCA1 gene expression is not correlated with clinicopathological features.ERCC1 has high positive expression in epithelial ovarian cancer and is correlated with sensitivity of platinum-containing adjuvant chemotherapy.

Cancer drug resistance;Tumor,ovarian;ERCCl;BRCA1

R979.1;R737.31

A

1004-0781(2014)06-0747-05

2013-10-16

2013-12-20

*廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金資助項(xiàng)目(A2013257)

杜培(1973-),女,廣東廣州人,副主任醫(yī)師,碩士,從事婦科腫瘤研究。電話:020-83062652,E-mail:dudu9681@163.com。

王沂峰(1963-),男,山東濟(jì)南人,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,博士,從事婦科腫瘤研究。電話:020-61643888,E-mail:wyf19889681@163.com。