血管緊張素受體拮抗劑治療高血壓

馬 駿，王延玲，王 榮，賈正平

（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科，蘭州 730050）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）在心血管病發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，本文簡(jiǎn)單概述RAAS功能，就臨床使用血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）治療高血壓進(jìn)行綜述。

1 RAAS的生理特性

當(dāng)腎素水解血管緊張素原，形成無(wú)生物活性的十肽化合物血管緊張素Ⅰ（angiontensin Ⅰ，AⅠ），則RAAS的相關(guān)酶通路已啟動(dòng)[1]（圖1）。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）水解AⅠ形成有生物活性的辛肽化合物血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AⅡ）[2]，AⅡ主要可激活異常RAAS致病通路，其他酶（如糜蛋白酶或胰蛋白酶）也參與到AⅡ的產(chǎn)生過(guò)程中[3]，這些酶與ACE具有競(jìng)爭(zhēng)性。AⅡ是系統(tǒng)中重要的效應(yīng)肽，以廣泛途徑發(fā)揮關(guān)鍵的升血壓作用，包括刺激醛固酮的合成和分泌引起水鈉潴留、收縮腎臟及全身小動(dòng)脈血管、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)等[4]。

特異性AⅡ受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)AⅡ本身和具有生物活性的大量AⅡ受體亞型的認(rèn)識(shí)，目前已發(fā)現(xiàn)4個(gè)血管緊張素受體亞型（AT1～AT4），其中AT1亞型主要涉及AⅡ致病的調(diào)節(jié)[2]。

圖1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Figure 1 The renin-angiotensin-aldosterone system

2 干預(yù)RAAS藥物的藥理作用

使用RAAS抑制劑治療高血壓具有廣泛性、有效性和良好的耐受性。ARBs是AT1的特異性拮抗劑，ACE抑制劑（ACE inhibitors，ACEIs）具有抑制AⅡ形成，使用ARBs或ACEIs阻斷或抑制AⅡ的產(chǎn)生而降低血壓是此類藥物治療高血壓的基礎(chǔ)[2]。

ARBs的出現(xiàn)克服了ACEIs的不足[4,5]，ACE不僅水解AⅠ，而且也影響緩激肽和P物質(zhì)，加速了緩激肽的蓄積，在少數(shù)患者有發(fā)生干咳和血管性水腫的副作用[6]。與ACEIs不同，ARBs不改變緩激肽和P物質(zhì)水平，可有效地減少干咳和血管性水腫[5]。因ARBs作用在RAAS的最后環(huán)節(jié)，不論是系統(tǒng)的或局部的ACE所產(chǎn)生的AⅡ，最終由ARBs阻滯了所有的AⅡ[3]。

阿利吉侖（aliskiren），是另一類作用在RAAS的藥物，于2007年3月由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推出，它是一種直接腎素抑制劑[7]。按降低血壓的效果，阿利吉侖既像ACEIs又像ARBs。阿利吉侖治療期間可發(fā)生血管性水腫，不良反應(yīng)干咳的發(fā)生率是ACEIs的1/3。

患者選用ACEIs或ARBs出現(xiàn)反常的“醛固酮脫逸”現(xiàn)象，這一現(xiàn)象是指長(zhǎng)期治療情況下，表現(xiàn)為AⅡ再激活和醛固酮水平的升高超出了治療前水平[8]。顯然，這種反跳現(xiàn)象有重要的臨床后果——干擾這些藥物的抗高血壓作用和促使終末器官的破壞。盡管這一現(xiàn)象的確切生物機(jī)制還不清楚，但是，當(dāng)使用ACEIs或ARBs治療期間，可觀察到腎素和AⅠ的蓄積，當(dāng)蓄積水平達(dá)到某一點(diǎn)，可減弱上述治療方式對(duì)AⅡ的抑制[8]。另外，聯(lián)合應(yīng)用ACEIs或ARBs可引起鉀濃度的升高，使醛固酮水平升高[9]。

3 血管緊張素受體拮抗劑治療高血壓指導(dǎo)原則

8個(gè)ARBs藥品：阿奇沙坦（azilsartan）、坎地沙坦（candesartan）、依普沙坦（eprosartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、氯沙坦（losartan）、奧美沙坦（olmesartan）、替米沙坦（telmisartan）和纈沙坦（valsartan）目前用于臨床（表1）。

表1 血管緊張素受體拮抗劑上市藥品Table 1 Angiotensin receptor blockers on market

國(guó)內(nèi)外使用ARBs治療高血壓的指導(dǎo)原則已頒布。

（1）《美國(guó)高血壓防治指南》（JNC 8，2014年版）[10]中ARBs的作用：對(duì)于非黑人的高血壓群體（包括合并糖尿病的高血壓患者），推薦起始用藥包括ACEIs類藥物、ARBs類藥物、鈣通道阻滯抗劑（calcium channel blocker，CCB）、以及噻嗪類利尿劑；對(duì)于黑人高血壓群體，推薦起始用藥為CCB或噻嗪類利尿劑。此外，推薦對(duì)于合并慢性腎臟疾病的高血壓患者，治療起始或繼續(xù)抗高血壓治療時(shí)，應(yīng)該使用ACEIs類藥物或者ARBs類藥物，以改善腎臟功能。2～3種抗高血壓藥物合用時(shí)，避免ACEIs和ARBs聯(lián)合使用。

（2）《歐洲高血壓管理指南》（ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension，2013年版）[11]中ARBs的作用：噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、CCB、ACEIs和ARBs均是起始及維持單藥或聯(lián)合治療的適宜之選，無(wú)等級(jí)排序，但聯(lián)合治療時(shí)不推薦ACEIs和ARBs聯(lián)合應(yīng)用；患者同時(shí)患有左心室肥原、動(dòng)脈粥樣硬化、腎功能障礙、先前心肌梗死、心力衰竭、復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)，或患者伴隨有代謝性疾病和2型糖尿病，提倡考慮使用ARBs治療。

（3）《中國(guó)高血壓防治指南》（2010年版）中ARBs的臨床應(yīng)用：ARBs尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動(dòng)預(yù)防、糖尿病性腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEIs的患者；不良反應(yīng)少見，偶有腹瀉，長(zhǎng)期應(yīng)用可升高血鉀，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀及肌酐水平變化；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠婦女、高鉀血癥者禁用。

這些原則認(rèn)為ARBs是降壓藥物的重要組成部分。特別是患有心力衰竭和2型糖尿病的高血壓患者；使用ACEIs不能耐受，ARBs是主要的選擇。

4 ARBs治療高血壓的臨床試驗(yàn)

與ACEIs及其他類降壓藥物相比，ARBs有相似的降壓效果。例如，日劑量用氯沙坦100mg，或纈沙坦320mg，或奧美沙坦40mg，在為期12周的臨床試驗(yàn)中，顯示它們可有效地降低收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）[12]。此外，臨床研究表明ARBs單一療法達(dá)到預(yù)期效果范圍是48%～55%[1,5,12,13]。在降壓方面，對(duì)男女性別方面和老少年齡方面的患者，ARBs顯示出相似的效果；然而，ARBs和ACEIs對(duì)黑種人患者無(wú)效，除非合用利尿劑或CCB[1]。

相當(dāng)一部分高血壓患者至少需要使用兩種降壓藥才能控制血壓達(dá)到其目標(biāo)值[10,11]。下文主要就ARBs結(jié)合其他類降壓藥物治療高血壓產(chǎn)生良好效果進(jìn)行論述。

5 ARBs聯(lián)用利尿劑

當(dāng)ARBs聯(lián)用氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，HCTZ），隨著劑量從初始到最大的調(diào)整，降壓效果逐漸提高（63%～70%），可明顯降低SBP和DBP[13]。例如，輕中度高血壓患者使用替米沙坦（telmisartan）80mg/HCTZ 12.5mg治療8周，SBP和DBP分別平均降低23.9和14.9mmHg（1mmHg＝0.133kPa），而單獨(dú)使用替米沙坦80mg，SBP/DBP降低8.5/3.4mmHg，單獨(dú)使用HCTZ 12.5mg，SBP/DBP降低17.0/7.6mmHg[14]。在538例中度高血壓患者進(jìn)行為期12周的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，使用厄貝沙坦（irbesartan）/HCTZ治療8周后，血壓下降幅度明顯大于單獨(dú)使用厄貝沙坦或HCTZ[15]。本項(xiàng)研究表明兩種藥物合用控制血壓在SBP＜140mmHg，DBP＜90mmHg范圍，55%的患者有效；而單獨(dú)使用厄貝沙坦或HCTZ，分別是34%和25%的患者有效。對(duì)于嚴(yán)重高血壓患者（DBP≥110mmHg或治療后DBP≥100mmHg），厄貝沙坦/HCTZ合用治療與厄貝沙坦單獨(dú)治療相比較，效果同上。

6 ARBs聯(lián)用CCB

ARBs合用CCB氨氯地平（amlodipine）比ACEIs合用HCTZ有更好的降壓效果[16]。因此，在患者單獨(dú)使用ARBs血壓控制不滿意的情況下，ARBs合用氨氯地平或合用HCTZ可進(jìn)一步降低血壓。1項(xiàng)針對(duì)2期高血壓患者（SBP/DBP≥160/100mmHg）使用纈沙坦320mg/氨氯地平5mg進(jìn)行為期8周的臨床研究中，結(jié)果SBP/DBP平均降低28.5/16.6mmHg，與單獨(dú)使用纈沙坦320mg或氨氯地平5mg相比較，降低SBP/DBP分別為19.8/13.6mmHg和17.7/11.6mmHg[17]。另一項(xiàng)為期8周涉及中重度高血壓患者使用替米沙坦80mg/氨氯地平10mg的研究中，控制血壓在SBP/DBP＜140/90mmHg范圍的有效率是77%，明顯高于單獨(dú)使用替米沙坦80mg或氨氯地平10mg控制血壓有效率分別是36%或52%的效果[18]。

7 ARBs聯(lián)用β-受體阻滯劑

β-受體阻滯劑與ARBs或ACEIs合用也支持降壓。β-受體阻滯劑的藥理作用是降低心輸出量和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，以及抑制RAAS系統(tǒng)而降低血壓。臨床試驗(yàn)顯示β-受體阻滯劑聯(lián)合ARBs或ACEIs用于治療伴有2型糖尿病的高血壓患者，可增強(qiáng)降壓效果[19]。在這項(xiàng)研究中，單獨(dú)使用ACEIs或ARBs治療，1

235名患者中僅4%的患者控制在SBP/DBP＜135/85mmHg，而合用β-受體阻滯劑[美托洛爾（metoprolol）或卡維地洛（carvedilol）]，65%患者經(jīng)7周治療血壓可控制在這一范圍。對(duì)2型糖尿病患者血壓控制目標(biāo)是130/80mmHg或更低，這項(xiàng)研究中，β-受體阻滯劑合用ARBs或ACEIs，約36%的患者達(dá)到這一要求。

ARBs聯(lián)用ACEIs臨床應(yīng)用少，降壓效果還需進(jìn)一步研究，這里不再敘述。

8 ARBs藥物代謝動(dòng)力學(xué)

主要ARBs藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性如表2所述。

9 ARBs治療高血壓的耐受性

總的來(lái)說(shuō)，ARBs和ACEIs具有良好的耐受性，然而，臨床安全性評(píng)價(jià)資料中兩類藥還存在差異。選取1966～2006年間有關(guān)ARBs和ACEIs臨床應(yīng)用方面發(fā)表的文獻(xiàn)，用薈萃（meta）分析法進(jìn)行比較研究，研究者發(fā)現(xiàn)兩種藥物的不良事件發(fā)生率或共同的不良反應(yīng)（頭痛和眩暈）報(bào)告率是相同的[21]。然而，縱貫整個(gè)研究資料可發(fā)現(xiàn)用ACEIs治療的患者比用ARBs治療的患者干咳發(fā)生率顯著增高（10%vs3%）。在整個(gè)研究中涉及血管性水腫的嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率很少，所報(bào)道幾例全是使用ACEIs的病例。這項(xiàng)分析研究也揭示出由于不良反應(yīng)所導(dǎo)致的停藥發(fā)生率是使用ACEIs高于使用ARBs（8%vs4%）。

依據(jù)1995～2008年以來(lái)的文獻(xiàn)，提取有關(guān)主要類型的降壓藥物，回顧性地研究了降壓藥物的依從性[22]。結(jié)果顯示在超過(guò)12個(gè)月治療的依從性方面，使用ARBs普遍高于使用ACEIs、CCBs、β-受體阻滯劑及利尿劑。就ARBs而言，12個(gè)月治療的依從性為42%～64%。作者綜合臨床效果、耐受性和依從性得出的結(jié)論是，ARBs可作為長(zhǎng)期治療高血壓的優(yōu)選藥物。盡管作者沒有給出使用ARBs治療高血壓具有依從性良好的原因，但其相對(duì)好的安全性是主要因素。

表2 主要血管緊張素受體拮抗劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性[20]Table 2 Pharmacokinetic characteristics of angiotensin receptor blockers

10 結(jié) 論

在治療高血壓方面，ARBs具備優(yōu)良的有效性和耐受性，臨床可適用于大多數(shù)患者，包括用ACEIs治療產(chǎn)生干咳副作用不能忍受的患者。最近研究發(fā)現(xiàn)，由于ARBs良好的耐受性，其已成為長(zhǎng)期治療高血壓的理想藥物。這些優(yōu)點(diǎn)有重要的臨床意義，可規(guī)范臨床治療效果，減少整個(gè)治療的花費(fèi)，避免了下游末端器官的損傷?？傊?，ARBs作為單用和聯(lián)合其他藥物治療高血壓具有好的有效性和耐受性。

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