地西他濱加改良CAG方案聯(lián)合人白細(xì)胞抗原半相合淋巴細(xì)胞輸注治療老年急性髓系白血病緩解1例

馮少美，王志紅，靖 彧，楊清明*

（1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科 北京 100048；2解放軍總醫(yī)院血液科，北京 100853）

1 病例摘要

患者，男，62歲，于2008年8月發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞（white blood cell，WBC）及血小板（platelet，PLT）減低，未經(jīng)治療。2010年9月出現(xiàn)乏力、氣短癥狀，就診于天津血液病研究所。經(jīng)血液、骨髓、染色體等多項(xiàng)檢查，診斷為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），未做任何治療。2012年3月患者因乏力、憋氣癥狀加重，入我院治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：骨髓增生極度低下，原始粒細(xì)胞占4%。基因檢測(cè)：WT1，EVI1，MN1基因均有不同程度表達(dá)增高（中度）。染色體檢查結(jié)果：46，XY[20]。診斷：MDS。給予氨磷?。ò⒚赘Ｍ?，amifostine）等藥物治療。2012年9月，復(fù)查血常規(guī)三系減低加重：WBC 1.4×109/L，中性粒細(xì)胞（neutrophils，NEUT）0.1×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，HB）47g/L，PLT 23×109/L。骨髓涂片，骨髓增生減低，原始細(xì)胞占15%，診斷骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多型-Ⅱ（myelodysplastic syndrome-refractory anemia with excess of blast Ⅱ，MDS-RAEBⅡ），給予地西他濱（decitabine）50mg/d（d1～3）治療1個(gè)療程，化療后骨髓抑制，三系細(xì)胞持續(xù)降低，繼發(fā)感染、貧血和出血?；熀?0d，患者因粒細(xì)胞缺乏，肺部感染，高熱，使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte- colony stimulating factor，G-CSF）300U皮下注射1次/d至化療后41d（2012年11月5日）。2012年11月初粒細(xì)胞缺乏短暫緩解，但用G-CSF后，粒細(xì)胞再次下降。2012年10月23日骨髓檢查，原始細(xì)胞消失，但細(xì)胞增生極度低下。2012年11月7日骨髓檢查，骨髓仍增生極度低下，原始粒細(xì)胞占4.5%。開始第2周期地西他濱化療，劑量50mg/d（d1～3）。此后外周血像持續(xù)降低，間斷輸紅細(xì)胞、PLT，化療后60d血像不恢復(fù)。2013年1月5日復(fù)查骨髓穿刺，骨髓增生低下，原始細(xì)胞占7%，2013年1月8日開始給予第3周期地西他濱單藥化療，劑量同前，治療后血像無(wú)改善。各周期化療后WBC，NEUT，HB，PLT變化見圖1。

入院查體貧血貌，精神差，心肺查體無(wú)陽(yáng)性體征。

治療經(jīng)過2013年3月15日復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.0×109/L，NEUT 0.1×109/L，HB 63g/L，PLT 16×109/L。骨髓檢查，細(xì)胞增生減低–極度低下，原始細(xì)胞占23%，診斷MDS轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cute myeloblastic leukemia，AML）。2013年3月23日開始給予地西他濱+阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒細(xì)胞集落刺激因子（cytarabine，aclacinomycin and granulocyte-colony stimulating factor，CAG）+淋巴細(xì)胞輸注治療，具體方案：地西他濱20mg/m2靜滴1次/d（d1～5），阿糖胞苷20mg，靜滴每12h 1次（d1～5），阿克拉霉素20mg靜滴隔日1次（d1，3，5），重組人G-CSF 300μg皮下注射1次/d至WBC 2×109/L以上，于化療結(jié)束后36h輸注患者兒子未經(jīng)動(dòng)員外周血單個(gè)核細(xì)胞0.54×108/kg。2013年4月1日因進(jìn)食不潔飲食，發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉及高熱。給予抗感染治療，1d后體溫恢復(fù)正常，惡心嘔吐及腹瀉停止。2013年4月12日細(xì)胞輸注14d，NEUT和PLT開始升高，2013年4月14日于細(xì)胞輸注16d，NEUT明顯增多，絕對(duì)值＞0.5×109/L；2013年4月15細(xì)胞輸注17d，復(fù)查骨髓，原始細(xì)胞占1.5%，三系細(xì)胞均增生活躍，骨髓緩解。2013年4月23日查血常規(guī)：WBC 4.3×109/L，NEUT 3.2×109/L，HB 93g/L，PLT 137×109/L?；颊甙Y狀、體征消失，病情完全緩解?；熀骔BC，NEUT，HB，PLT變化見圖1（注：本次治療標(biāo)注4）。

圖1 化療后血像改變Figure 1 Changes in hemogram after chemotherapy

2 臨床病理討論

馮少美經(jīng)治醫(yī)師MDS和老年AML預(yù)后不良，長(zhǎng)期以來(lái)沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，傳統(tǒng)化療難以有效殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，并且患者的骨髓抑制期相當(dāng)長(zhǎng)，由此帶來(lái)的出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)常成為老年患者臨床死亡原因。而單純輸血、抗感染等支持治療，中位存活時(shí)間僅有2～3個(gè)月[1,2]。減低預(yù)處理劑量的異基因移植是治療老年高危的MDS和AML的方法，但這種方法受供者少和不能普遍開展的限制，仍需要我們尋求其他有效又能適用于老年MDS和AML患者的治療方法。

王志紅主管醫(yī)師腫瘤表觀遺傳學(xué)研究證實(shí)，AML發(fā)病與患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞中常伴有抑癌基因啟動(dòng)子異常超甲基化相關(guān)，抑癌基因啟動(dòng)子異常超甲基化可導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[3?6]。地西他濱作為一種表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物，小劑量通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮去甲基化作用，從而逆轉(zhuǎn)在腫瘤中因DNA高甲基化所導(dǎo)致的基因表達(dá)沉默，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞腫瘤化的進(jìn)程[6,7]。高劑量地西他濱治療，可直接殺傷白血病細(xì)胞，治療高齡MDS患者可獲得20%～40%的緩解率，在白血病、特別是老年MDS和AML患者治療中，地西他濱的價(jià)值已逐漸為人們所關(guān)注并認(rèn)可[7?10]。國(guó)內(nèi)有研究采用小劑量的CAG方案聯(lián)合地西他濱（達(dá)珂）治療老年AML，緩解率達(dá)到72%，58%達(dá)到完全緩解，療效明顯超越單純CAG方案[11]。但地西他濱仍有一些副作用，特別是骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)，常常導(dǎo)致患者感染和出血。此例應(yīng)用半相合淋巴細(xì)胞輸注既縮短了化療的骨髓抑制期，減少了感染出血的發(fā)生，又使患者獲得了緩解，取得了良好的效果。

靖彧教授細(xì)胞免疫治療是指通過輸注免疫效應(yīng)細(xì)胞達(dá)到恢復(fù)與增強(qiáng)患者自身的免疫監(jiān)測(cè)功能，發(fā)揮殺滅患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的效果，特異性較強(qiáng)，副作用較輕。有研究發(fā)現(xiàn)，在化療后應(yīng)用單倍體供者淋巴細(xì)胞治療老年急性白血病和MDS患者，有效改善了老年患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)存活時(shí)間，且移植物抗宿主病發(fā)生率低，安全性高[12]。另有研究顯示單倍體移植的移植物抗腫瘤效應(yīng)要強(qiáng)于同胞相合移植[13]。

楊清明主任本例患者病史較長(zhǎng)，雖然經(jīng)過3個(gè)周期地西他濱治療，骨髓原始細(xì)胞未能穩(wěn)定控制，且治療后骨髓抑制期長(zhǎng)，數(shù)次并發(fā)感染和出血，最終轉(zhuǎn)化為白血病。我科結(jié)合以上臨床實(shí)驗(yàn)與研究，給予地西他濱加改良CAG方案聯(lián)合人白細(xì)胞抗原單倍體供者淋巴細(xì)胞輸注治療，首先使病情得到了有效控制，經(jīng)過1個(gè)療程骨髓緩解，造血功能恢復(fù)，并且縮短化療相關(guān)的骨髓抑制期，減少感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)。分析其骨髓緩解原因：本例患者M(jìn)DS轉(zhuǎn)化為AML前，曾經(jīng)給予3個(gè)周期單藥地西他濱治療，第1療程治療后30d骨髓未見原始細(xì)胞，但增生極度低下，直至41d，骨髓原始細(xì)胞上升至4.5%，骨髓仍為造血極度低下狀態(tài)。第2療程結(jié)束至第3周期開始，歷經(jīng)56d，骨髓仍為增生低下，原始細(xì)胞上升至7%。第3療程后，骨髓同樣經(jīng)過70d遲遲不能恢復(fù)造血，并且原始細(xì)胞升高至23%，轉(zhuǎn)化為AML。單藥地西他濱使用過程中，累積劑量增加不僅未見療效，且原始細(xì)胞逐漸升高，并且最終轉(zhuǎn)化為AML。本次使用地西他濱＋CAG＋淋巴細(xì)胞回輸后14d，NEUT和PLT開始升高，16d時(shí)NEUT絕對(duì)值＞0.5×109/L；17d時(shí)復(fù)查骨髓，原始細(xì)胞占1.5%，三系細(xì)胞均增生活躍。AML緩解原因，考慮與地西他濱累積劑量作用相比，聯(lián)合CAG增加療效及淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用起效可能性更大。骨髓抑制期較前3個(gè)療程明顯縮短的原因，可能與本療程治療達(dá)到緩解，骨髓恢復(fù)造血有關(guān)。但患者第1療程單藥地西他濱使用后，骨髓原始細(xì)胞由治療前的13%下降至治療后原始細(xì)胞消失，骨髓造血始終未恢復(fù)，因此考慮本次治療聯(lián)合半相合外周血淋巴細(xì)胞輸注，促進(jìn)了患者本身造血恢復(fù)。細(xì)胞輸注不但提高療效，而且促進(jìn)患者骨髓造血恢復(fù)，減少了感染出血的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)老年人群的MDS和AML有重要意義，因此我們的治療方案值得進(jìn)一步探討，今后將增加病例、完善相關(guān)措施。希望通過繼續(xù)不斷實(shí)踐及探索，為老年白血病及MDS患者找到一條生存之路。

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